Essai de Rennes : « c’est clairement la molécule qui est en cause », affirme l’ANSM

08.03.2016

« C’est clairement la molécule qui est en cause », a affirmé Dominique Martin, directeur général de l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) concernant l’accident mortel survenu en janvier lors de l’essai clinique du laboratoire Bial à Rennes.

Le premier rapport du comité d’experts mis en place par l’ANSM est sans équivoque pointant notamment un effet d’accumulation des doses administrées, les antécédents médicaux de certains volontaires et un très probable effet off target (hors cible) de la molécule BIA 10-2474, administrée lors de cet essai de phase I.

Le produit testé pour ses propriétés antalgiques est un inhibiteur de l’enzyme FAAH. Celle-ci intervient dans la dégradation de l’anandamide, un cannabinoïde endogène présent naturellement dans l’organisme.

Un très probable effet hors cible

« D’un point de vue structural, le BIA 10-2474 semble bien être un inhibiteur irréversible de la FAAH, et non réversible ainsi que presenté par le laboratoire » est-il constaté, précisant que celui-ci « apparaît moins bien spécifique de la FAAH » que les autres produits ciblés actuellement existants, « ce qui fait envisager une fixation sur d’autres enzymes cérébrales ».

Six volontaires participant à l’essai avaient été hospitalisés en janvier à Rennes et l’un d’eux était décédé. Quatre des survivants présentaient des lésions cérébrales. C’est pourquoi les experts pensent, comme l’avait confié au « Quotidien » Dominique Martin, que « ceci suggère fortement un effet hors cible ». Soit un effet de la molécule dépassant la seule inhibition de la FAAH et agissant sur d’autres récepteurs que ceux du système endocannabinoïde. Ils envisagent aussi le possible effet d’un métabolite résultant de la dégradation du médicament absorbé.

Un effet lié à la dose cumulée

Ils s’étonnent, par ailleurs, que la molécule BIA 10-2474 ait été administrée aux volontaires à une dose plus de dix fois supérieure à celle censée être nécessaire pour bloquer complètement l’enzyme FAAH. Ils notent en outre que des volontaires étaient relativement âgés pour ce type de tests (jusqu’à 49 ans) et que certains présentaient des facteurs de risque « vis-à-vis de certains effets indésirables médicamenteux » qui auraient dû conduire à les écarter.

Le rapport évoque de plus « un effet lié à la dose cumulée » de la molécule testée. Il confirme l’absence de toxicité de cette molécule chez les autres volontaires dont certains avaient reçu une dose unique allant jusqu’à 100 mg ou des administrations répétées de 10 fois 20 mg, soit une dose cumulée de 200 mg. Alors que les personnes hospitalisées avaient, elles, reçu 250 à 300 mg au total.

Les experts jugent également « problématique car trop brutale » l’augmentation des doses administrées. Soit le passage d’une dose quotidienne de 20 mg administrée à un groupe précédent à celle de 50 mg donnée aux victimes. Pour eux, les progressions dans les doses auraient dû être « plus raisonnables et prudentes ».

Des élements « surprenants » dans les études précliniques

Ils relèvent, du reste, des éléments « inhabituels » dans les tests préalables sur l’animal. Le comité trouve ainsi « surprenant » que le laboratoire ait fait des tests sur quatre espèces (rat, souris, chien et singe), au lieu de deux habituellement pour des substances ciblant le cerveau. Il s’interroge, enfin, sur « les raisons de l’absence apparente d’études de pharmacologie préclinique permettant de valider, avant passage chez l’homme, l’action analgésique du BIA 10-2474, notamment en comparaison à des analgésiques de référence ». Autant de réponses attendues.

Le comité se réunira à nouveau le 24 mars pour établir ses conclusions définitives. Mais il émet déjà des recommandations pour éviter un nouveau drame, notamment une meilleure sélection des volontaires et une augmentation plus progressive des doses administrées.

Betty Mamane