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Médiapart - Discovery : l’essai clinique lancé par la France n’est toujours pas européen

il y a 1 mois, par Info santé sécu social

16 MAI 2020 PAR ROUGUYATA SALL

Deux mois après son lancement, l’essai clinique Discovery, qui vise à explorer des pistes de traitement contre le Covid-19, ne compte que 750 patients français et un Luxembourgeois, sur les 3 200 Européens escomptés. Et les difficultés réglementaires ne sont toujours pas levées.

Frédérique Vidal espérait des premiers résultats début avril. Emmanuel Macron annonce qu’ils seront disponibles le 14 mai. La ministre de la recherche et le président de la République vont devoir encore patienter. Les résultats de cet essai sur quatre pistes de traitement pour le Covid-19 ne sont pas près de tomber.

Le 22 mars, alors que l’épidémie de Covid-19 bat son plein, l’Inserm annonce le lancement de Discovery, un essai clinique voulu européen. Des antiviraux existants vont être testés : le remdesivir, initialement développé contre Ebola, un anti-VIH (lopinavir-ritonavir), associé ou non à l’interféron bêta. Puis l’hydroxychloroquine, popularisée par le microbiologiste Didier Raoult, rejoint finalement la liste. Tout cela comparé à des soins standard.

Le protocole s’appuie sur les recommandations de l’OMS, qui a lancé l’essai international Solidarity. Les pilotes de Discovery espèrent recruter 3 200 patients, dont 800 en France. Le compte est presque bon pour l’Hexagone mais quasiment nul pour le reste de l’Europe. L’équipe française déplore des difficultés réglementaires. Pourtant, le fonctionnement des essais cliniques sur les médicaments est assez similaire dans les pays européens : il faut des autorisations réglementaires, à la fois éthiques et scientifiques.

Côté français, il faut passer par l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) et un comité de protection des personnes (CPP), dont les membres sont nommés par les agences régionales de santé, et aussi par la Cnil pour la gestion des données.

« En France, on a eu des autorisations assez rapidement, Discovery était l’un des premiers essais à démarrer », rappelle Yazdan Yazdanpanah, infectiologue à l’hôpital Bichat à Paris, membre des conseils scientifiques qui éclairent les décisions publiques pour le Covid-19 et directeur de REACTing, le consortium qui supervise Discovery.

C’est à l’échelle européenne que le bât blesse. Depuis la directive européenne de 2001 sur les bonnes pratiques cliniques, les législations des États membres tendent à se rapprocher. Fin 2012, l’OCDE publie ses recommandations pour essayer d’harmoniser la gouvernance des essais cliniques. En 2014, un règlement européen sur les essais cliniques de médicaments humains voit le jour et les États membres se lancent dans des phases pilotes pour l’appliquer.

Six ans plus tard, à l’heure de la pandémie, le portail unique européen envisagé se fait cruellement attendre, d’autant plus que ce système de demande d’autorisation centralisé devait enfin voir le jour en 2020.

« Aujourd’hui, quand vous faites une recherche multicentrique européenne, vous avez un promoteur avec un investigateur coordonnateur. Il y a toujours un pôle principal qui va engager les demandes d’autorisation, pays par pays », explique Christophe Demonfaucon, membre de l’organisation France assos santé et représentant des usagers au sein d’un CPP. « Ça doit répondre aux réglementations nationales à chaque fois. Elles peuvent être effectivement un peu différentes, notamment les délais d’autorisation, mais avec le Covid-19, tous les pays sont extrêmement rapides. »

Depuis que la course aux autorisations est lancée, la liste des pays participants s’est raccourcie. Une annonce prématurée ? « La Belgique, la Hollande, le Luxembourg, l’Espagne, l’Allemagne étaient autour de la table, on avait commencé des réunions communes, liste Yazdan Yazdanpanah. Après, personne n’avait signé de chèque en blanc pour dire “je participe” », précise l’infectiologue, qui pensait que « ça allait être plus rapide ».

La quasi-totalité des patients inclus dans Discovery sont français, seul le Luxembourg a rejoint l’essai, avec au moins un malade. Exit le Royaume-Uni, qui a finalement lancé son propre essai, Recovery, et teste l’anti-VIH lopinavir-ritonavir et l’hydroxychloroquine, parmi d’autres molécules.

D’après Yazdan Yazdanpanah, les autorisations autrichiennes et allemandes ne devraient pas tarder.

L’Institut fédéral des médicaments et des dispositifs médicaux (BfArM), équivalent allemand de l’ANSM, n’a toujours pas approuvé Discovery ni Solidarity. Contactés par Mediapart, ils précisent qu’ils ne peuvent pas fournir d’informations sur ce point, « en vertu des dispositions légales ». Toutefois, ils listent une quinzaine d’essais cliniques déjà approuvés, dont quatre sur le remdesivir et cinq sur l’hydroxychloroquine, mais testés seuls.

En Espagne, les autorités sanitaires ont validé l’essai Solidarity de l’OMS le 27 mars. Idem en Italie le 9 avril. Quant à la Belgique, Discovery n’y est plus programmé à l’échelle nationale, mais envisagé dans trois centres hospitaliers. Il reste donc l’Allemagne, l’Autriche et le Portugal.

Il n’y a pas d’Europe des essais cliniques. L’harmonisation des réglementations nationales fait défaut. De plus, les plateformes européennes destinées à favoriser la coopération sont restées aux abonnés absents. Fin mars, l’Innovative Medicines Initiative (IMI), partenariat public-privé entre l’Union européenne et la Fédération européenne des industries pharmaceutiques, se réjouissait d’apporter son soutien à Discovery, pour recruter des patients, via ses projets Combacte, Prepare et Recover.

« Nous avons décidé de commencer par le Benelux, puis invité plus de pays, comme le Royaume-Uni, l’Irlande, l’Allemagne, l’Italie et l’Espagne », indique le communiqué de presse de l’IMI fin mars. Encore un effet d’annonce. Depuis, un astérisque est apparu sur leur site : « Le rôle de Combacte dans Discovery change en raison de l’évolution rapide de la situation. » Sur ce point, ni Combacte ni l’Inserm n’ont donné suite à nos demandes d’entretien ni répondu à nos questions.

Yazdan Yazdanpanah n’en sait pas plus. « J’étais moi-même extrêmement étonné. Ça faisait des semaines qu’on travaillait ensemble. Je n’ai pas bien compris et c’était à un moment où je n’étais pas là », puisque touché par le Covid-19.

Tout n’est pas réglementaire dans le retard de Discovery. C’est sans surprise aussi une question de financement. Auditionnée par la commission des affaires sociales le 6 mai, Florence Ader, infectiologue à l’hôpital de la Croix-Rousse de Lyon et investigatrice principale de Discovery, confirme un coût de 4 500 à 5 000 euros par patient, soit jusqu’à 4 millions d’euros pour les 800 malades français.

« Si nous avons les moyens de le faire en France, c’est plus problématique dans certains pays, précise Florence Ader. La problématique de Discovery est la suivante : tous les pays européens peuvent-ils assumer d’inclure 500 patients à ce prix, et où sont les financements pour y parvenir, étant entendu que l’Inserm en est le promoteur mais ne peut pas financer toute l’Europe ? Nous nous tournons maintenant du côté de l’Union européenne. »

Pourquoi n’ont-ils pas demandé une aide à l’UE avant de lancer l’essai ? « C’étaient des choses qui étaient en cours et ont pris un peu de temps. C’est devenu plus concret depuis quelques semaines », répond Yazdan Yazdanpanah. Mais l’argent n’est toujours pas sur la table.

En Belgique, Discovery n’est plus programmé à l’échelle nationale mais dans trois centres hospitaliers qui attendent les autorisations. Sans savoir s’il va obtenir un financement, belge ou européen, l’hôpital Érasme de Bruxelles est prêt à investir ses fonds propres dans le cas contraire, selon Maya Hites, infectiologue dans ce centre hospitalier.

Depuis fin mars, celle-ci espère inclure des patients belges dans Discovery. « Je ne sais pas quand tout ça va aboutir, précise-t-elle. On espère malgré tout que ça va démarrer relativement rapidement en Belgique. Le nombre de cas hospitalisés a fortement chuté mais, en même temps, on est dans la phase de déconfinement. »

Elle ajoute : « Si on ne bouge pas pour avoir des études cliniques disponibles pour nos patients, si on attend une deuxième vague, ça va être de nouveau trop tard pour pouvoir inclure qui que ce soit. » Tout va dépendre de l’évolution de l’épidémie, mais ils comptent inclure 100 à 200 patients pour les trois centres, en suivant le protocole Discovery, pour avoir « plus d’informations sur cette maladie qu’on commence seulement à connaître ».

Même s’il émane de Solidarity, le protocole de Discovery semble à première vue plus strict. Les molécules testées sont identiques, avec les mêmes objectifs : mesurer leur impact sur la durée d’hospitalisation, le besoin de ventilation, le passage en soins intensifs ou la mortalité, en comparaison aux soins standard du Covid-19. Il faut aussi surveiller les effets secondaires des médicaments.

Les critères d’inclusion de Solidarity sont toutefois plus larges : tous les adultes hospitalisés, consentants, qui n’ont pas déjà reçu ces médicaments et n’ont pas de contre-indications.

« L’essai vise à inclure le plus grand nombre possible de sites touchés par l’épidémie, justifie l’OMS, qui a répondu à nos questions par courriel. L’inscription des patients à un seul essai randomisé aidera à faciliter la comparaison rapide à l’échelle mondiale des traitements non prouvés. Cela permettra de surmonter le risque que de multiples petits essais ne produisent pas les preuves solides nécessaires pour déterminer l’efficacité relative des traitements potentiels. »

Au 12 mai, l’essai Solidarity compte, selon l’OMS, plus de 2 500 patients dans 15 pays, dont les 750 Français de Discovery. L’Espagne espère enrôler 2 500 malades dans Solidarity, l’Italie 600 et la Norvège 700, entre autres. Le suivi des patients semble moins drastique, mais les sites sont par exemple libres de mesurer la charge virale ou de faire appel à l’imagerie pulmonaire.

Pour l’OMS, « bien que des études de recherche supplémentaires bien organisées sur l’histoire naturelle de la maladie ou sur les effets des traitements expérimentaux puissent être utiles, elles ne constituent pas des exigences essentielles ».

L’équipe française a-t-elle imposé une méthodologie trop contraignante ? Est-ce qu’il n’aurait pas fallu calquer simplement Solidarity ? Yazdan Yazdanpanah répond par la négative mais précise que c’était exactement le sujet de discussion de départ. « Notre idée, c’est que l’Europe doit être une entité et être assez unie pour proposer quelque chose dans son ensemble. »

Pendant ce temps-là, l’épidémie ralentit, et par conséquent les inclusions de patients aussi. « En France, malgré tout, on inclut encore, parce qu’il y a encore des malades, même si ce n’est pas au même niveau. Et si les pays européens incluent aussi, on y arrivera », assure l’infectiologue.

Pour corriger le tir, l’équipe de Discovery accepte des modifications du protocole demandées par les pays tiers. Exemple ? Les données virologiques et le dosage de l’hydroxychloroquine pourraient devenir facultatifs, un peu comme dans Solidarity finalement. « On essaie vraiment d’être souples parce qu’en temps d’épidémie, il faut l’être. Mais le nombre d’interlocuteurs augmentant, les délais augmentent. »

Et l’annonce des résultats s’éloigne. Le 11 mai, le comité indépendant qui analyse les données des patients s’est réuni. Ces spécialistes sont chargés de regarder s’il y a des signaux positifs, avec un traitement qui se démarque, des signaux négatifs, si un traitement se montre inefficace ou présente trop d’effets secondaires, ou s’il n’y a pas de signal du tout.

« Dans l’hypothèse où il ne serait pas possible de conclure en raison d’un nombre insuffisant de patients, nous continuerons d’inclure afin d’obtenir le nombre de patients nécessaire pour répondre aux questions posées par l’essai », expliquait Florence Ader devant les sénateurs le 6 mai. Mais ces résultats n’ont pas encore été rendus publics.

Si la plupart des essais lancés dans le monde entier ne testent qu’une seule molécule, Solidarity et Discovery ont le mérite de comparer quatre pistes de traitement sur un grand nombre de patients, en théorie. L’une est l’hydroxychloroquine, testée seule, alors qu’à l’IHU de Marseille, dirigé par le professeur Didier Raoult, on prône l’association avec l’antibiotique azithromycine.

Autre piste, le remdesivir de l’entreprise Gilead, une molécule initialement développée contre Ebola, désormais approuvée aux États-Unis et au Japon pour le Covid-19. Pour Gilead, pas de difficultés réglementaires : mi-mars, l’entreprise pharmaceutique démarrait un essai comptant 1 600 patients avec une forme modérée de Covid-19 et 6 000 patients avec une forme sévère, notamment aux États-Unis, en Chine, au Japon, mais aussi en France, en Allemagne, en Italie, en Espagne.

L’industrie pharmaceutique sous-traite généralement les demandes d’autorisation à des sociétés de recherche contractuelle, les CRO (pour « Contract Research Organization »), ce qui représente un coût. Sans oublier qu’elles arrivent avec leur médicament et leurs propres financements, avec bien plus de moyens que dans la recherche académique.