Covid-19 (Coronavirus-2019nCoV)

Médiapart - Hydroxychloroquine : dans le brouillard des essais cliniques

il y a 1 mois, par Info santé sécu social

23 avril 2020 Par Rouguyata Sall

Pour trancher l’efficacité de l’hydroxychloroquine, les résultats des essais cliniques se font attendre. Mediapart dresse le panorama des principales études en cours en France, qui se suivent mais ne se ressemblent pas.

600 mg d’hydroxychloroquine et 250 mg d’azithromycine par jour pendant 10 jours. C’est le traitement préconisé par le microbiologiste Didier Raoult, pour guérir du Covid-19. On a vu de longues files d’attente devant l’Institut hospitalo-universitaire (IHU) de Marseille, où chercheurs et soignants testent et traitent à tour de bras. Depuis l’annonce des résultats de leur essai clinique à mi-mars, l’hydroxychloroquine est sur toutes les lèvres. Pourtant, il s’agit d’une étude menée sur un petit nombre de cas, remise en question.

S’il y a des biais méthodologiques ou s’il n’y a pas de groupe contrôle, comment distinguer en effet l’efficacité du traitement d’une guérison spontanée des malades ? D’autres essais cliniques ont été lancés depuis, qui viendront compléter les connaissances.
Mais la plupart ne permettront pas de confirmer ou d’infirmer les résultats de l’IHU de Marseille : l’état des patients au départ diffère, le dosage de l’hydroxychloroquine aussi, et celle-ci n’est pas toujours associée à l’azithromycine, alors que les chercheurs marseillais insistent sur la synergie entre les deux.

Au sein de l’essai clinique baptisé Discovery, d’ampleur européenne, le volet dédié porte sur l’hydroxychloroquine seule, avec un dosage moindre. Idem pour Hycovid, l’essai lancé par le CHU d’Angers dans près de 40 hôpitaux. Quant à l’essai Covidoc mené par le CHU de Montpellier dans sept hôpitaux du sud de la France, il teste certes le même traitement qu’à Marseille, mais n’intègre que les malades atteints de pneumonie, alors que l’IHU traite tous les malades qui n’ont pas de contre-indication.

Rappelons les premiers résultats à l’origine d’un emballement à la fois de scientifiques, de politiques et du grand public. À la mi-mars, l’équipe de Didier Raoult annonce l’efficacité de l’hydroxychloroquine (antipaludéen) en association avec l’azithromycine (antibiotique), administrées à six malades seulement, tous guéris. Quatorze autres ont reçu de l’hydroxychloroquine seule. Au sixième jour, sur l’ensemble des 20 malades, 70 % « sont guéris du virus », contre 12,5 % dans le groupe contrôle. Mais six supplémentaires sont en réalité sortis en cours de route (un décès, trois transferts en soins intensifs, etc.), ce qui fragilise l’étude puisque leurs résultats n’ont pas été présentés.
Le 27 mars, après une nouvelle cohorte de 80 patients, l’équipe affirme de nouveau l’efficacité de l’association, d’un point de vue thérapeutique – 78 sont guéris – et virologique – la charge virale baisse. Mais il n’y a pas de groupe contrôle. La catégorie juridique de cet essai (déclaré comme « observationnel ») est d’ailleurs remise en question par l’Agence nationale de la sécurité du médicament (ANSM), comme l’explique ici APMnews.
Derniers résultats en date, ceux présentés en exclusivité à Emmanuel Macron à l’IHU le 9 avril, qui portent sur 1 061 patients. « Vous verrez dans les résultats que la mortalité est de l’ordre de 0,75 % et que le taux de guérison est extrêmement élevé », annonce l’équipe de Didier Raoult sur le site internet de l’IHU. Mais il n’y a toujours pas de groupe contrôle.
À ce jour, ce sont les seuls résultats disponibles en France. Ceux de l’essai Discovery démarré en France le 22 mars se font attendre. D’abord écartée en raison de ses effets secondaires et des interactions médicamenteuses, l’hydroxychloroquine a été intégrée à la dernière minute dans cet essai, calibré sur celui de l’OMS, Solidarity. Elle rejoint les antiviraux remdesivir (initialement développé par Gilead contre Ebola) et Kaletra (un anti-VIH du laboratoire Abbvie) qui sera testé seul ou en association avec l’interféron de Merck.

Interrogé par Mediapart, Yazdan Yazdanpanah, infectiologue à l’hôpital Bichat (Assistance publique-Hôpitaux de Paris, AP-HP) et directeur de REACTing, le consortium scientifique qui coordonne 20 projets prioritaires dont Discovery, assure que la décision d’intégrer l’hydroxychloroquine ne vient pas des résultats de Didier Raoult. « On s’est complètement basé sur les molécules de l’OMS », affirme le médecin, par ailleurs membre du conseil scientifique chargé d’éclairer l’exécutif.
Si l’hydroxychloroquine est testée avec une dose de 400 mg par jour inférieure aux 600 mg administrés à l’IHU, c’est qu’ils ont choisi « la dose la plus efficace qui serait la moins toxique », selon lui. Et l’azithromycine n’est pas ajoutée en cohérence avec les recommandations de l’OMS.

D’après l’infectiologue, c’est aussi pour que les médecins qui testent les autres molécules (dans les autres « bras » de Discovery) puissent ajouter ou non de l’azithromycine. « Si vous faites un bras hydroxychloroquine et azithromycine, vous n’aurez plus le droit de mettre l’azithromycine dans les autres bras, avec le kaletra, le remdesivir. Or c’est un antibiotique que les cliniciens utilisent. Pour nous, ce n’était pas possible d’interdire aux autres bras de l’utiliser. » Il y aura donc bien des résultats sur la combinaison mais ils seront analysés a posteriori.
Yazdan Yazdanpanah explique par ailleurs pourquoi les patients recrutés dans Discovery sont atteints de formes modérées à sévères de Covid-19 : « Un certain nombre de gens [dont Didier Raoult – ndlr] disent que les traitements sont le plus efficaces si vous commencez très tôt. À mon avis, ils n’ont pas tort. Mais pour nous, l’urgence était de trouver un traitement pour les gens sévères. » Soit 15 % des cas confirmés.

Au 21 avril, Discovery compte ainsi 710 patients, pour un objectif de 800 en France, parmi 3 200 en Europe – pour l’heure, l’essai voulu comme européen reste surtout français. Si un comité indépendant analyse déjà les premières données, il va falloir attendre plusieurs semaines encore…

Yazdan Yazdanpanah insiste, à ce stade, pour préciser que les Chinois et les Italiens n’ont pas encore trouvé la molécule miracle. « Je pense qu’il faut le dire, qu’on ne le dit pas assez, que le fait qu’on n’ait pas encore trouvé veut dire qu’on n’a aucun médicament avec une efficacité très importante. Mais je suis persuadé qu’il y a des traitements efficaces et qu’il faut trouver vraiment le bon moment pour les utiliser. » C’est-à-dire qu’un antiviral serait peut-être beaucoup plus efficace en début d’hospitalisation, et les anti-inflammatoires plus tard. « C’est vraiment ça qu’il faut qu’on essaie de comprendre », conclut l’infectiologue.
Les résultats de Discovery seront complétés par Hycovid, l’essai mené par le CHU d’Angers depuis le 1er avril, dans près de 40 hôpitaux (validé par l’ANSM et le Comité de protection des personnes de l’Agence régionale de santé). Ici, l’objectif est de recruter 1 300 patients afin de mesurer le bénéfice thérapeutique de l’hydroxychloroquine seule (là encore), à 400 mg.
Deux dissemblances avec Discovery : l’essai est mené en « double-aveugle » (ni les médecins ni les patients ne connaissent le traitement) avec un placebo administré à la moitié du groupe – c’est le Graal des essais cliniques ; et l’état des malades diffère. « On a choisi les patients âgés de 75 ans et plus, et les patients qui ont déjà une atteinte respiratoire qu’on peut voir sur le scanner ou qui ont besoin d’oxygène », explique le professeur Vincent Dubée. Cet infectiologue au CHU d’Angers pilote l’essai, où les patients en réanimation sont exclus, contrairement à Discovery, car « c’est peut-être trop tard ».

Si leur communiqué de presse s’intitule « Hycovid : pour mettre fin au débat sur l’hydroxychloroquine dans le Covid-19 », les résultats ne permettront toutefois pas de confirmer ni d’infirmer ceux de Didier Raoult. Pour Vincent Dubée, « il est crucial avant de se lancer dans des études avec une association de molécules de montrer que l’hydroxychloroquine seule est active », et qu’elle n’est pas toxique, « ce d’autant plus qu’on sait qu’il y a une toxicité cumulative de l’azithromycine en association avec l’hydroxychloroquine ».
La toxicité cardiaque est surveillée de près dans cette étude, avec plusieurs électrocardiogrammes (lire notre enquête sur les risques d’effets indésirables). C’est également le cas à l’IHU de Marseille, comme dans les sept centres hospitaliers du sud de la France où le professeur Jacques Reynes, infectiologue au CHU de Montpellier, pilote l’essai baptisé Covidoc.
Ce dernier est un essai en « double-aveugle » démarré le 11 avril. Jacques Reynes a décidé de tester la combinaison car « des travaux in vitro, notamment de l’IHU, plaident a priori pour un effet synergique ». La moitié des 150 patients reçoit de l’hydroxychloroquine (600 mg/jour) et l’autre, la combinaison avec l’azithromycine (250 mg/jour), soit les mêmes dosages qu’à l’IHU. « Didier Raoult utilise 600 mg, je pense que quelque part il a raison, estime Jacques Reynes, parce que si on veut démontrer quelque chose, il faut donner pleinement la possibilité d’avoir la pleine activité. »

Jacques Reynes ne se dit « ni pour ni contre Raoult » et « pense très honnêtement que Didier Raoult a amené les choses. Ce n’est pas parfait, mais il a amené des éléments de connaissance », citant la négativation virale, soit l’élimination du virus, qu’il va aussi mesurer dans son essai. Mais « peut-être qu’effectivement il a accepté des gens qui étaient en train de guérir ou qui n’avaient pas grand-chose et dont la négativation a été rapide », questionne l’infectiologue du CHU de Montpellier, qui participe par ailleurs à Discovery et teste aussi le remdesivir du laboratoire américain Gilead, dont il est le coordinateur national des essais.

Plusieurs autres essais portant sur l’hydroxychloroquine, entre autres, sont en cours. Notamment à l’APHP, où l’on mesure l’impact de l’hydroxychloroquine ou de l’azithromycine sur la prévention de la contamination des soignants. Le CHU de Saint-Étienne et l’Institut Pasteur mènent une étude similaire. À Strasbourg, elle est testée sur les personnes âgées hospitalisées, tout comme à Bordeaux, mais à domicile.
Depuis deux mois, les chercheurs s’activent ainsi partout dans le monde. Les premiers tests in vitro et les essais cliniques réalisés en Chine ont servi de boussole. Certains essais approuvent, d’autres disqualifient la molécule. Ces nombreuses études pré-publiées, portant sur peu de cas, ne sont pas toujours revues par les pairs pour validation, comme le veut le circuit habituel des publications scientifiques.
Utilisé en préventif et traitement contre le paludisme depuis les années 1950, ce médicament, très peu cher, fera encore beaucoup parler de lui quand sortiront les résultats. Ces derniers, donc, ne seront pourtant pas complètement comparables. Le consensus sur l’efficacité de l’hydroxychloroquine n’est pas encore à l’ordre du jour.