Le 15 AVRIL 2020 PAR ROUGUYATA SALL

Ils sont parfois présentés comme une clef du déconfinement. Fiabilité, production, déploiement : Mediapart fait le point sur cette nouvelle catégorie de tests, qui vise à mesurer l’immunité individuelle et collective contre le coronavirus.

Après le 11 mai, des certificats d’immunité vont-ils « remplacer » les fameuses attestations de sortie ? Des tests sérologiques servir de sésames ? Alors que ces derniers semblaient porteurs de beaucoup d’espoir, Emmanuel Macron a choisi de ne pas y faire référence, lundi 13 avril, dans sa dernière allocution. Nombre d’incertitudes demeurent en effet. Dans quelles mesures, et à quelles conditions exactement, ces tests de sérologie peuvent-ils faire partie de l’outillage du déconfinement ? Explication de tests.

PCR et sérologiques : les différences
Depuis le début de l’épidémie en France, seuls les tests PCR sont utilisés pour dépister, qui détectent le génome du virus (donc sa présence), via un prélèvement dans le nez ou la gorge. Efficaces mais lents, coûteux en réactifs, ils souffrent d’une pénurie (documentée ici et là) et restent réservés, malgré la montée en puissance promise par le gouvernement, aux malades les plus graves et aux personnes à risque (soignants, etc.). Fin mars, le ministre de la santé a par ailleurs annoncé une commande de 5 millions de tests dits rapides –ceux-là détectent la présence non du génome mais d’antigènes de SARS-CoV-2 (des macromolécules déclenchant la réponse immunitaire).

En parallèle, la course est désormais lancée au développement de tests sérologiques réalisés à partir d’un échantillon de sang, pour détecter cette fois les anticorps que l’organisme produit quand il se défend contre le virus, potentiellement plus rapides.
Mais à ce jour, aucune homologation n’a été délivrée en France. C’est le Centre national de référence (CNR) des virus des infections respiratoires qui s’en chargera, d’après les explications fournies le 9 avril par Jérôme Salomon, directeur général de la santé. « Pour voir leur capacité à bien détecter les patients positifs et négatifs », bref s’assurer de leur fiabilité.

Certains circulent malgré tout, importés pour l’essentiel de Chine, et dotés d’un label CE qui garantit non leur validité scientifique, mais le fait qu’ils respectent la législation commerciale européenne. Une poignée de laboratoires privés les ont ainsi proposés sans qu’il y ait besoin d’ordonnance, dans le Grand Est (pour des soignants) ou en Picardie.

En labo, la détection se fait avec des automates capables d’analyser de grandes séries en simultané, et il faut donc attendre plusieurs heures pour les résultats. Mais il existe aussi des tests « unitaires », qui répondent en quinze minutes : un simple kit avec un auto-piqueur, un collecteur de sang ainsi qu’une bandelette qui contient l’antigène du virus sur laquelle migre la goutte de sang. Si les anticorps existent, ils forment un complexe avec l’antigène, ce qui déclenche l’apparition d’une bande colorée, comme pour les tests de grossesse.

Un développement délicat
Le développement des tests sérologiques est plus délicat que celui des PCR standards. Pour détecter à la fois les infections récentes et plus anciennes, il faut rechercher en simultané deux types d’anticorps. Les IgM – pour immunoglobulines M – sont le signe d’un contact récent, puisqu’ils sont produits quelques jours, voire une semaine après le début d’infection. C’est la première ligne de défense, qui indique notamment au reste du système immunitaire que le corps est attaqué.

Vient ensuite la production d’IgG, une réponse du système immunitaire bien plus spécifique, puisque les IgG vont reconnaître et neutraliser le virus. Le résultat dépend donc du moment où on réalise le test. En tout début d’infection, il peut être négatif alors qu’on est infecté ; on risque alors de contaminer les autres sans le savoir.

Quelle fiabilité ?
Lors de son point presse du 31 mars, Jérôme Salomon indiquait qu’il faut « s’assurer de leur fiabilité, de leur sensibilité, et de leur capacité à n’avoir ni des faux négatifs, ni des faux positifs ». Un test est fiable s’il a une sensibilité élevée, autrement dit, s’il est capable de détecter correctement les personnes infectées. Avec un test sensible à 95 %, il manquera 5 % de malades.

Mais il faut également une spécificité élevée, à savoir la capacité à détecter correctement les non-infectés. S’il est spécifique à 95 %, il donnera 5 % de faux positifs, qui se penseront immunisés alors qu’ils risquent d’être réellement infectés.

Il faut aussi tenir compte du risque de « cross-reactivity », en d’autres termes, que le test soit positif alors qu’il s’agit d’anticorps qui ne sont pas spécifiques de SARS-CoV-2, mais très proches car issus d’une infection par un autre coronavirus. L’évaluation des tests sérologiques est donc cruciale.

Quelle production en France ?
La société bretonne NG Biotech a déjà obtenu un million d’euros du ministère des armées pour développer son test sérologique. Ce financement découle de l’appel à projets lancé à la mi-mars par l’Agence Innovation Défense, qui a mis 10 millions d’euros sur la table pour financer diverses « solutions innovantes pour lutter contre le Covid-19 ». NG Biotech a promis plusieurs centaines de milliers de tests sérologiques ultra-rapides, qui vont coûter 10 à 15 euros l’unité.

Son prototype a été développé en coopération avec le Commissariat à l’énergie atomique (CEA) et plusieurs hôpitaux de l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP), qui ont participé à la validation des tests.

Aucun « faux positif » (faux immunisé) n’a été observé sur 50 échantillons prélevés avant le début de l’épidémie. Qu’en est-il de la sensibilité ? « Le jour de l’apparition des symptômes, la sensibilité est nulle, après 5 jours elle passe à 10 %, [puis à] 70 % après dix jours. On dépasse 95 % de sensibilité deux semaines après l’apparition des symptômes », a indiqué le docteur Thierry Naas de l’hôpital Bicêtre dans le média spécialisé Industrie et Technologies.

Sachant qu’une campagne de dépistage massif est nécessaire pour sortir du confinement, NG Biotech compte ouvrir un deuxième site de production pour monter progressivement à deux millions de tests produits par mois dès juillet.

Avec son million d’euros, auquel s’ajoutent 250 000 euros de la Région Bretagne, la PME doit aussi développer « un second type de kit de détection directe du virus, dans la salive ou par échantillon nasal, et la sécurisation d’une filière de réactifs de base nationale ».

La prochaine bataille commerciale sera en effet celle des réactifs, afin d’éviter la pénurie. Ici encore, la dépendance aux entreprises étrangères, surtout chinoises, risque d’être limitante pour un dépistage massif.

De l’autre côté de la France, près de Strasbourg, l’entreprise Biosynex s’active aussi. Elle vient d’annoncer qu’elle attend les validations nécessaires pour commercialiser un test sérologique ultra-rapide.

Qui tester ?
« On ne va pas tester toutes les Françaises et les Français » parce que « cela n’aurait aucun sens », a déclaré Emmanuel Macron lors de sa dernière allocution, lundi 13 avril. Même si le président de la République reconnaît que les tests constituent une « arme privilégiée pour sortir au bon moment du confinement » et que le nombre de tests va augmenter, les conditions d’utilisation des tests sérologiques n’ont pas été dévoilées. Pas de précisions du ministre de la santé non plus. Mardi, lors des questions au gouvernement à l’Assemblée nationale, Olivier Véran a rappelé que ces tests viennent juste d’arriver sur le marché mondial.

NG Biotech, elle, imagine répondre à la nécessité d’identifier les personnes qui devront être isolées « dans les populations à risques (personnes âgées, malades présentant des symptômes évocateurs) ainsi que dans celles qui sont exposées à un risque élevé d’infection (personnels soignants) ».

Isoler les personnes immunisées parmi les travailleurs aujourd’hui dits « essentiels » semble aussi une priorité pour le gouvernement. De son côté, Anne Hidalgo, la maire de Paris, envisage un dépistage massif dès que les tests seront disponibles et fiables. Elle souhaite même expérimenter des « certificats d’immunité », pour les agents de la Ville en premier lieu – à supposer qu’un tel dispositif soit légal. Cette option est par ailleurs considérée aux États-Unis, en Allemagne, en Italie. Et au Royaume-Uni, qui va devoir réévaluer ses approvisionnements, après une livraison de 3,5 millions de tests sérologiques inefficaces par une entreprise chinoise.

L’Académie nationale de médecine recommande quant à elle de déclencher les tests sérologiques au plus vite dans tout le pays « en vue d’apprécier le risque de survenue d’une deuxième vague épidémique ». Un dépistage massif avec des tests sérologiques permettrait en effet de savoir si le seuil d’immunité collective est atteint : ce concept d’épidémiologie repose sur l’idée que la circulation du virus sera réduite si deux tiers de la population est immunisée.

Des incertitudes sur l’immunité
Les tests sérologiques présentent toutefois des limites. Chez quelques malades Covid-19 confirmés, une production faible ou tardive d’anticorps a été observée, voire une absence, comme le rappelle l’OMS dans son brief scientifique du 8 avril. Dans ce cas précis, le test sérologique peut être négatif alors que la personne est infectée. L’idéal serait de coupler les tests sérologiques avec la détection classique du virus par PCR, mais cette solution est coûteuse en réactifs et en temps.

La durée de l’immunité est par ailleurs inconnue, puisque nous sommes face à un nouveau coronavirus. Les scientifiques se basent sur le coronavirus SARS-CoV, responsable de l’épidémie de Sras en 2002-2003, pour penser que les anticorps restent présents pendant plusieurs années – au moins douze ans, d’après une analyse récente en Chine. Ce qui serait un motif d’espoir.

Mais en réalité, si le test sérologique détecte la présence des anticorps, il ne dit rien de leur efficacité. Reste à savoir dans quelles mesures la présence d’anticorps signifie une immunité suffisante pour ne pas être ré-infecté une seconde fois.

Auditionné mercredi au Sénat, Jean-François Delfraissy, le président du conseil scientifique qui conseille l’exécutif, a déclaré, s’agissant des « séropositifs Covid » : « Nous ne savons pas si le fait d’avoir des anticorps est un élément absolu de protection. [...] Il faut être véritablement très prudent. »

De même, on manque de recul sur la contagiosité : il faut évidemment savoir si l’on peut être porteur lorsqu’on est guéri et combien de temps l’on resterait contagieux. Plusieurs études suggèrent une excrétion du virus, c’est-à-dire sa présence dans le nez ou la bouche avec la possibilité de le transmettre à d’autres, huit jours encore après la disparition des symptômes. Voire plus chez des patients sévèrement atteints ou immunodéprimés. Sans que le virus ainsi transmis soit forcément en capacité d’infecter la personne touchée. Les scientifiques ne sont pas au bout de leurs recherches.