Le droit à la santé

Le Monde - Des médecins danois accusent l’Agence européenne des médicaments d’avoir biaisé une expertise sur les vaccins contre le cancer du col de l’utérus.

il y a 2 mois, par Info santé sécu social

Publié sur le site Europe Solidaire Sans Frontière

Cette fois, ce ne sont pas des associations de malades qui se plaignent, mais des institutions médicales au-dessus de tout soupçon de croisade anti-vaccins. Lundi 5 décembre, les services de la médiatrice européenne ont déclaré recevable les aspects majeurs d’une plainte déposée contre l’Agence européenne des médicaments (EMA) par le Nordic Cochrane Centre, ainsi que d’autres institutions, médecins ou chercheurs.
Les plaignants accusent l’agence européenne d’« incurie » dans le traitement d’une alerte de médecins danois suspectant des effets indésirables – rares mais sérieux – consécutifs à la vaccination contre le papillomavirus (HPV), virus à l’origine de cancers du col de l’utérus.

La plainte, détaillée sur plus de cinquante pages, jette une lumière crue sur les procédures de l’agence chargée des autorisations de mise sur le marché des médicaments dans l’Union européenne (UE).

L’affaire commence à l’été 2015. Louise Brinth, médecin à l’hôpital Frederiksberg de Copenhague, signale aux autorités sanitaires danoises plusieurs dizaines de cas de jeunes filles ayant été vaccinées contre le HPV et ayant présenté, dans les mois suivants, des troubles peu spécifiques, rassemblés sous diverses appellations : « syndrome de fatigue chronique », « syndrome douloureux régional complexe », « syndrome de tachycardie orthostatique posturale »…

Epuisement tenace, vertiges, douleurs musculaires ou articulaires persistantes, nausées et migraines, troubles de l’attention et de la mémoire : les effets peuvent être très invalidants. En 2013, au Japon, une alerte semblable a conduit les autorités locales à retirer leur recommandation aux vaccins anti-HPV.

Fuite instructive

Le Danemark saisit la Commission européenne. Celle-ci demande à l’EMA d’examiner la possibilité d’un lien avec les vaccins anti-HPV, notamment Gardasil et Cervarix. Quelques mois plus tard, en novembre 2015, l’agence européenne rend publique une opinion de quarante pages, écartant tout lien de causalité…

« Nous ne disons pas que ce lien de causalité est certain ou que le rapport bénéfice/risque de ces vaccins est défavorable, dit Peter Gotzsche, l’un des plaignants, professeur de médecine et directeur de la branche scandinave du réseau Cochrane, groupe international de médecins et chercheurs indépendants dont les analyses de la littérature biomédicale font autorité. Ce que nous contestons, c’est la manière dont l’EMA a traité cette alerte. »

Avec Ralph Edwards – du centre de surveillance de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) à Uppsala (Suède) –, Tom Jefferson (Centre for Evidence-Based Medicine de l’université d’Oxford) et Karsten Juhl Jorgensen (Nordic Cochrane Centre), le médecin danois obtient à l’automne 2015 un rapport intermédiaire confidentiel de 256 pages de l’EMA. Une fuite instructive.

« Ce rapport confidentiel raconte une tout autre histoire que l’opinion rendue publique, qui dédouane les vaccins en donnant une impression d’unanimité des experts, explique M. Gotzsche. Dans le rapport confidentiel, on voit au contraire que certains d’entre eux se montrent très critiques vis-à-vis de certains arguments. »

Par exemple, l’EMA estime que la fréquence des troubles observés dans la population est conforme aux niveaux attendus. Bref, que les vaccins anti-HPV ne les ont pas fait grimper. « Cet argument est répété près d’une dizaine de fois dans l’opinion officielle de l’EMA alors que, dans le rapport confidentiel, des experts expriment de sérieux doutes sur sa solidité », souligne M. Gotzsche.

Interrogée, l’EMA assure qu’un consensus a été en définitive atteint et que « le premier rapport contenait un certain nombre d’hypothèses et de questions à traiter, qui ont été discutées et résolues dans le rapport final ».

Le rapport préliminaire recèle pourtant d’autres surprises. Au contraire du texte rendu public, il précise en préambule les conditions de confidentialité auxquelles sont soumis les experts de l’EMA. « Vous êtes tenu à une obligation de confidentialité à vie, précise l’avertissement. [Celle-ci] inclut, par exemple, le fait qu’il y ait eu une réunion, que vous y ayez participé, son ordre du jour, ses participants, tous les éléments de discussions, son issue, les produits et les entreprises concernés. » Toute documentation relative à l’expertise « doit être stockée dans un endroit sûr ou détruite ».

« Grotesque »

De telles conditions sont elles-mêmes confidentielles. « Avant de mettre la main sur ce rapport, nous ignorions le niveau de secret auquel sont astreints ceux qui participent aux travaux de l’EMA », confie M. Gotzsche.

Les plaignants s’interrogent en outre sur les raisons pour lesquelles l’agence a écarté certains experts des délibérations pour cause de conflits d’intérêts, tandis que le président de l’un des groupes scientifiques de l’EMA, Andrew Pollard (université d’Oxford) a été maintenu. Or ce dernier a, notamment, mené quatre études financées par GlaxoSmithKline (GSK) ou Sanofi, entre 2010 et 2014. De plus, selon nos informations, sa déclaration d’intérêts à l’EMA omet de mentionner certains soutiens financiers de fabricants des fameux vaccins à son institution. L’intéressé n’a pas répondu aux sollicitations du Monde.

La méthodologie est aussi interrogée. « Dans toute la documentation à laquelle nous avons eu accès [1], nous n’avons vu aucune trace d’une analyse indépendante des données par les experts de l’EMA, explique Tom Jefferson, coauteur de la plainte. L’EMA a posé une série de questions aux fabricants, qui ont interrogé eux-mêmes leurs propres bases de données. Mais l’EMA n’a pas vérifié ces données, elle n’a pas conduit les analyses par elle-même ! C’est comme si vous demandiez au chat de surveiller le lait… »

Cette question est cruciale. « Les entreprises pharmaceutiques sont tenues d’enregistrer dans leurs bases de données les signalements d’effets secondaires de leurs médicaments, décrypte Anne Chailleu, présidente du Formindep, l’association qui milite, en France, pour une formation médicale indépendante. Mais un même trouble est parfois indexé de plusieurs façons, aussi la manière d’interroger une base de données est importante : en fonction des mots-clés recherchés, les résultats peuvent être très différents. »

En témoigne un échange de lettres entre le Conseil national de santé danois et Sanofi Pasteur MSD, révélé en octobre 2015 par le quotidien Berlingske. « En 2014, les autorités sanitaires danoises avaient demandé à Sanofi Pasteur MSD [qui commercialise le Gardasil] d’interroger leur base de données pour rechercher des cas de syndrome de tachycardie orthostatique posturale, et la société avait cherché de telle manière que le nombre de cas sortis soit très bas, écrivent les plaignants. Le Conseil national de santé l’a découvert parce que seuls trois des vingt-six cas enregistrés au Danemark apparaissaient. »

Ce précédent, ainsi que la persistance de l’EMA à se fier aux analyses conduites par les fabricants, ulcère les plaignants. « C’est grotesque, tempête M. Gotzsche. Tout le monde sait que les firmes ont tout intérêt à minimiser ce qu’il y a dans leurs registres. » De son côté, l’EMA répond que d’autres sources de données ont été consultées, comme la littérature scientifique ou la base EudraVigilance, qu’elle maintient, et qui rassemble les effets indésirables suspectés.

« Inconduite scientifique »

L’EMA a aussi demandé aux entreprises de consulter leur base de données d’études cliniques. « Là encore, l’EMA a demandé aux industriels de conduire eux-mêmes l’analyse, explique M. Jefferson. En outre, certaines études n’ont pas été prises en compte, sans que les raisons de cette sélection soient clairement expliquées. »

Ce n’est pas tout : les études cliniques en question comparent des groupes recevant le vaccin et des groupes recevant un placebo. « Or dans toutes les études cliniques sur ces vaccins, à l’exception d’une seule de petite taille, les placebos présumés ne sont pas des placebos puisqu’ils contiennent l’adjuvant à base d’aluminium, neurotoxique à hautes doses, ou parce que ces placebos sont d’autres vaccins, écrivent les plaignants. L’EMA n’a pas considéré ce problème fondamental dans son rapport (…). Nous considérons cela comme une inconduite scientifique. »

L’agence européenne répond qu’elle se conforme ainsi à la réglementation et que des décennies de recherche épidémiologique écartent tout risque lié à l’aluminium vaccinal. Un fait cependant contesté par plusieurs médecins et chercheurs.

Le professeur Romain Gherardi (Centre expert en pathologie neuromusculaire de l’hôpital Henri-Mondor à Créteil) a formulé ces dernières années l’hypothèse que l’aluminium vaccinal soit à l’origine d’effets indésirables rares, proches de ceux observés au Danemark ou au Japon.

Des chercheurs du Centre de surveillance de l’OMS à Uppsala – dont certains associés à la plainte contre l’EMA – viennent à ce sujet de publier, à partir de leur propre base de données, une étude dans Drug Safety. Sans pouvoir établir de causalité ni remettre en cause l’utilité des vaccins anti-HPV, leur analyse « révèle des signalements supplémentaires d’effets indésirables sérieux suivant la vaccination contre le HPV, dont les symptômes recouvrent ceux des cas récemment signalés ».

Stéphane Foucart (envoyé spécial à Copenhague)

Précision du 19 décembre : Andrew Pollard a contacté Le Monde après la publication de l’article pour faire valoir que les liens non mentionnés dans sa déclaration d’intérêts à l’EMA n’avaient pas à être déclarés, en vertu de la politique de l’agence. En particulier, les « financements sans restrictions » (unrestricted grants en anglais) dont a bénéficié son institution en 2013, 2014 et 2015, de la part de plusieurs laboratoires pharmaceutiques, n’étaient pas « en cours » le 31 décembre 2015, jour où sa déclaration d’intérêts a été remplie. Ils n’avaient donc pas à être divulgués, selon les règles en vigueur à l’EMA. En outre, M. Pollard est l’investigateur principal d’une étude clinique portant sur un vaccin développé par Novartis mais l’étude, menée en partenariat avec l’industriel, n’est pas financée par lui : ce lien d’intérêt n’avait donc pas non plus à être mentionné dans sa déclaration d’intérêt.


Etude rassurante sur les vaccins contre le cancer du col de l’utérus

En France, les vaccins contre le papillomavirus suscitent une réelle défiance. Selon une étude publiée lundi, ils n’augmentent pas le risque de sclérose en plaques notamment.

D’abord une bonne nouvelle. Les vaccins contre les papillomavirus humains (HPV), destinés à prévenir les cancers du col de l’utérus, n’augmentent globalement pas le risque de maladies auto-immunes, conclut une vaste étude pharmacoépidémiologique nationale, rendue publique lundi 14 septembre. Les résultats sont en particulier rassurants en ce qui concerne la sclérose en plaques (SEP), confirmant les données d’autres pays.

Ensuite, un bémol. L’étude française, la plus importante menée à ce jour sur le sujet, met en évidence une association significative entre la vaccination par Gardasil ou Cervarix et la survenue d’un syndrome de Guillain-Barré (SGB), une affection neurologique rare et spontanément régressive, mais potentiellement sévère. Le risque est multiplié par quatre après vaccination, ce qui pourrait correspondre à 1 à 2 cas pour 100 000 jeunes filles vaccinées.

Dossiers judiciaires en cours

Enfin, une interrogation. Comment de tels résultats vont-ils être accueillis en France, dans le contexte actuel de défiance envers les vaccins en général, ceux contre les HPV en particulier ?

Les questionnements sur leur efficacité mais surtout sur leurs effets secondaires durent pratiquement depuis leur commercialisation, en 2006 pour le Gardasil (laboratoire Sanofi Pasteur MSD), de loin le plus utilisé, en 2008 pour le Cervarix (GlaxoSmithKline). En France, une quarantaine de dossiers judiciaires sont en cours, concernant des jeunes femmes qui ont déclaré une sclérose en plaques, un lupus… après injection d’un des vaccins. Parallèlement, une pétition circule pour obtenir un moratoire sur la vaccination des jeunes filles, actuellement recommandée entre 11 et 14 ans, en deux injections. Dans ce climat, la couverture vaccinale ne cesse de baisser. Elle serait actuellement de 17 % chez les filles de 16 ans.

Depuis leur mise sur le marché, ces deux vaccins sont pourtant étroitement surveillés. Ils font l’objet d’un plan de gestion des risques (PGR) à l’échelle européenne, et d’un suivi renforcé de pharmacovigilance au niveau national.

Pour analyser le plus finement possible les éventuels liens entre vaccination par Gardasil ou Cervarix et maladies auto-immunes, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et l’Assurance-maladie ont mené une étude inédite par son ampleur, à partir des bases de données de l’Assurance-maladie et des hôpitaux.

Une cohorte de 2,2 millions de jeunes filles âgées de 13 à 16 ans a été constituée, pour un suivi d’environ deux ans. Il a été ainsi possible de comparer la survenue de quatorze maladies auto-immunes (sclérose en plaques, diabète de type 1, thyroïdites…) chez les 840 000 vaccinées – soit un tiers de l’effectif – et parmi les 1,4 million de personnes non vaccinées.

Au total, près de 4 000 cas ont été répertoriés, sans augmentation globale du risque chez les jeunes femmes vaccinées. Le rapport pointe toutefois deux points particuliers : une association « particulièrement marquée » avec le syndrome de Guillain-Barré ; et une autre, beaucoup plus faible, avec des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI).

Considéré comme rare (son incidence est d’un à deux nouveaux cas par an pour 100 000 personnes), le syndrome de Guillain-Barré (SGB) se caractérise par une paralysie des nerfs périphériques. Les lésions s’étendent progressivement pendant plusieurs semaines, puis récupèrent dans la majorité des cas en quelques mois. L’atteinte des nerfs de la tête, du cou et des muscles respiratoires peut cependant nécessiter une prise en charge en réanimation, avec assistance ventilatoire. Au total, 5 % des patients décèdent et 10 % conservent des séquelles motrices. Le syndrome peut survenir lors d’une infection virale, c’est aussi un effet secondaire connu des vaccins antigrippaux.

Campagnes de prévention

Dans l’étude de l’ANSM, 19 cas de SGB ont été recensés chez des jeunes filles vaccinées, et 21 parmi les non-vaccinées (deux tiers de l’effectif). Aucun décès n’a été déploré. L’association « était très marquée au cours des trois premiers mois suivant la dernière dose de vaccin, puis tendait à diminuer au cours du temps tout en restant statistiquement significative », précise le rapport. Cet effet secondaire des vaccins anti-HPV n’a pas été retrouvé dans d’autres études, le SGB est toutefois mentionné dans la notice du Gardasil.

Pour l’ANSM, l’augmentation du risque paraît « robuste », mais le nombre absolu de cas de Guillain-Barré qui pourraient être imputables au vaccin « est très faible du fait de la rareté » du syndrome. Par ailleurs, une association beaucoup plus faible (risque multiplié par 1,19, soit une augmentation du risque de 19 %) a été retrouvée avec les maladies chroniques inflammatoires de l’intestin (MICI). Un signal qui, selon les auteurs du rapport, « mérite d’être investigué » mais pourrait être dû au hasard ou à des facteurs de confusion non pris en compte dans les analyses.

L’étude française va être transmise à l’Agence européenne du médicament, qui a entrepris en juillet une analyse de toutes les données concernant les vaccins anti-HPV.

Pour l’Institut national du cancer (INCA), ces résultats rassurants devraient permettre de relancer les campagnes de prévention des cancers du col utérin, qui reposent sur la promotion de la vaccination anti-HPV et du dépistage par frottis. « Nous ne souhaitons pas baisser la garde sur ces deux stratégies complémentaires », souligne Agnès Buzyn, la présidente de l’INCA. Les cancers du col de l’utérus ne sont pas les plus fréquents (ils touchent environ 3 000 femmes par an en France, provoquant 1 100 décès), rappelle-t-elle, mais « ce sont les plus évitables et les plus inégalitaires. Ce sont d’ailleurs les seuls cancers dont le taux de survie à cinq ans est en baisse ces dernières années, car ils sont découverts à un stade plus tardif ».

Ces arguments suffiront-ils à convaincre les sceptiques ? Il faudra aussi vaincre un obstacle économique : pour les deux injections, le reste à charge est d’environ 80 euros.

Sandrine Cabut

Notes

[1]
http://ijme.in/ijme/article/view/2473/5079