L’industrie pharmaceutique

Médiapart - Essai de Rennes : l’agence du médicament donne raison à Mediapart

il y a 3 mois, par Info santé sécu social

Le rapport, mis en ligne le 25 novembre sur le site de l’ANSM 3 (Agence nationale de sécurité du médicament), n’a pourtant a priori rien d’un brûlot. Sa conclusion est du genre « Circulez, il n’y a rien à voir ».

Consacré à l’analyse des symptômes cliniques et des IRM des volontaires qui ont reçu le BIA 10-2474, la molécule toxique du laboratoire portugais Bial, le rapport se termine par l’affirmation que « la nature et la fréquence des symptômes signalés par les volontaires ayant reçu le produit actif durant l’essai du BIA 10‐2474 » ainsi que « la nature et la fréquence des anomalies observées en IRM » sont « concordantes » avec les données de la littérature et ne font apparaître aucune toxicité particulière de la molécule.

Ce rapport n’a pas été rédigé par l’agence elle-même, mais par un « comité scientifique spécialisé temporaire » (CSST) nommé par l’ANSM. Ce comité était formé de sept membres. Il était présidé par Marie-Germaine Bousser 3, professeure de neurologie à l’université Denis-Diderot, ancien chef de service à l’hôpital Lariboisière. Qualifiée de « reine de la neurologie » 3 par Le Monde, madame Bousser faisait partie des médecins qui avaient été appelés au chevet de Jacques Chirac après son AVC en 2005. À ses côtés, le CSST pouvait aussi s’enorgueillir de la présence du professeur Bernard Bégaud, sommité de la pharmaco-épidémiologie française, et de cinq autres éminents neurologues, radiologues ou pharmacologues.

Comme toujours, le diable se cache dans les détails. Pour décortiquer ce document très technique, Mediapart a fait appel à deux spécialistes incontestés : l’épidémiologiste Catherine Hill, que l’ANSM avait chargée en 2011 d’estimer le nombre de morts du Mediator ; et le docteur Bernard Asselain, biostatisticien à l’université Paris-Sud.

« D’après les données fournies dans le rapport par les experts eux-mêmes, le nombre d’événements indésirables affectant le système nerveux central chez les volontaires qui ont reçu le BIA 10-2474 est deux fois plus élevé que le nombre attendu dans les essais de phase 1, ceux qui portent sur des molécules jamais testées chez l’homme, explique Bernard Asselain. Cela veut dire que le BIA 10-2474 double le risque d’événements indésirables neurologiques, et cela pour les petites doses, pas seulement pour la cohorte qui a reçu 50 mg/jour. »

Au cours de l’essai, la molécule a été administrée par doses croissantes à des cohortes formées de six volontaires sains et de deux autres recevant un placebo. Guillaume Molinet et ses cinq compagnons d’infortune ont reçu des doses quotidiennes de 50 milligrammes de BIA 10-2474. Auparavant, huit cohortes ont reçu des doses uniques (de 0,25 à 100 mg) et quatre cohortes ont reçu dix doses quotidiennes de 0,25 à 20 mg. Douze autres volontaires ont eu une dose unique de 40 mg pour tester l’effet de la molécule sur l’alimentation.

Au total, 90 volontaires ont reçu la molécule de Bial. Le comité présidé par Marie-Germaine Bousser a choisi d’écarter les six volontaires de la cohorte accidentée, qui avaient fait l’objet d’une analyse détaillée 3 par un premier CSST, nommé par l’ANSM en février 2016 et présidé par le professeur Bégaud. Le comité Bousser a donc examiné les dossiers des 84 volontaires qui ont reçu des doses moins fortes que les membres de la cohorte de Guillaume Molinet. Parmi ces 84, quatre n’ont pas eu d’examen clinique. Les experts ont donc analysé les données cliniques neurologiques de 80 volontaires.

Selon les experts, des « événements neurologiques indésirables [sont] survenus pendant ou après la prise, unique ou multiple, du produit BIA 10-2474 chez 28 des 80 volontaires ». Madame Bousser et ses collègues affirment que ce taux de 28 sur 80 est « concordant avec les données de la littérature médicale chez les volontaires sains participant aux études de première administration chez l’homme ».

Mais deux paragraphes plus haut, les experts écrivent ceci : « Deux tiers des volontaires sains participant à ces études [les essais de phase 1 – ndlr] mentionnent la survenue, plus fréquente sous produit actif que sous placebo, d’événements indésirables, (la présente expertise n’a concerné que les volontaires ayant reçu le produit BIA 10‐2474). Les événements indésirables sont d’ordre neurologique dans un quart des cas, le symptôme le plus fréquent étant la céphalée ».

Si l’on sait encore compter, un quart de deux tiers, cela fait un sixième, soit un peu moins de 17 %. Or, les mêmes rapporteurs signalent que 28 des 80 volontaires examinés ont eu des effets indésirables neurologiques.

« Cela représente 35 % de volontaires touchés par des effets indésirables affectant le système nerveux central, explique Bernard Asselain. Par conséquent, avec le BIA 10-2474, le taux d’événements indésirables neurologiques passe de 17 à 35 %. Le risque pour le système nerveux central est plus que doublé ! Et ce doublement est statistiquement très significatif, il ne peut être attribué au hasard. »

« Tout se passe comme si quelque chose basculait subitement à un seuil précis de dose »

Et voilà comment les experts mandatés par l’ANSM ont, à leur corps défendant, démontré que les autorités mentaient depuis le début de l’affaire. Elles ont martelé que l’accident était survenu comme un coup de tonnerre dans un ciel sans nuage. Un rapport de l’Igas (Inspection générale des affaires sociales) publié par l’ANSM en mai 2016 3 a conclu que « les conditions de réalisation de l’essai [appelaient] peu d’observations avant la survenue du premier effet indésirable grave [c’est-à-dire l’accident de Molinet – ndlr] ».

Un premier CSST, nommé par l’agence en février 2016 pour analyser les causes possibles du drame, et présidé par l’omniprésent professeur Bégaud, a avancé l’hypothèse d’un effet seuil : « Tout se passe comme si quelque chose lâchait ou basculait subitement à un seuil précis de dose ou de concentration », écrivaient dans leur rapport 3 les experts de ce CSST. La théorie du seuil présente l’avantage évident d’exonérer de toute responsabilité Biotrial et l’ANSM : le seuil étant inconnu au départ, l’accident était forcément imprévisible. Mais cette théorie a l’inconvénient d’être en contradiction avec les faits.

Un article scientifique publié début novembre 3par la plus célèbre revue médicale, The New England Journal of Medicine, sous la direction du professeur Gilles Edan, du service de neurologie du CHU de Rennes, reprend, en termes plus techniques, la théorie du seuil. Cet hypothétique seuil serait atteint par suite de l’accumulation de la molécule dans l’organisme, « pour des doses supérieures à 40 à 100 mg » [« for doses higher than 40 to 100 mg »], écrivent Gilles Edan et ses collègues, qui citent le rapport du premier CSST, celui que présidait Bernard Bégaud.

Le rapport dirigé par Marie-Germaine Bousser enterre définitivement cette théorie, même si ce n’était sans doute pas l’intention des experts. Ils étaient tellement convaincus que la molécule n’avait pas d’effet significatif en dessous de la dose fatidique de 50 mg/jour qu’ils ont traité les 80 volontaires en bloc, comme une entité indifférenciée. Pourtant, les volontaires de la cohorte qui a reçu dix fois 20 mg ont absorbé 800 fois plus de produit que ceux de la première cohorte, qui a eu une dose unique de 0,25 mg.

« Il y a des problèmes dans la conception de ce travail d’experts, estime Catherine Hill. Il aurait fallu faire faire aussi des IRM aux volontaires ayant reçu le placebo, de manière à pouvoir comparer le nombre d’anomalies sous placebo à celui observé sous BIA 10-2474. De plus, il fallait aussi réexaminer les IRM des volontaires de la cohorte de Molinet, celle qui a reçu des doses de 50 milligrammes par jour, afin d’avoir une analyse complète des données cliniques et radiologiques en fonction de la dose. Et bien sûr, il fallait étudier les symptômes et les résultats d’IRM en fonction de la dose reçue par chaque volontaire, afin de savoir s’il y a plus d’événements indésirables quand la dose augmente. »

Le rapport Bousser met dans le même sac tous les volontaires qui ont reçu une dose inférieure à celle de Molinet, et les dissocie a priori de la cohorte à 50 mg. Malgré ces défauts, l’étude du CSST indique très clairement que le taux d’événements indésirables neurologiques est de 28 sur 80, donc deux fois plus élevé que ce que laisse attendre la littérature médicale.

Mediapart a contacté Marie-Germaine Bousser par mail, et l’a interrogée sur d’éventuelles incohérences numériques. Réponse de la présidente du CSST, datée du 25 novembre : « Après votre mail, j’ai revérifié tous les chiffres (ce que nous avions déjà fait à plusieurs reprises) et je ne pense pas qu’il y ait d’erreurs. Le rapport définitif est envoyé ce soir à l’ANSM. »

Précisons que Le Figaro a publié une première version du rapport 3 le 24 novembre, ce qui a manifestement décidé l’ANSM à le mettre en ligne, non sans que les experts l’eussent relu et corrigé. La comparaison entre la version publiée par Le Figaro et celle qui figure sur le site de l’agence, avec la mention « approuvée par les membres du CSST avant transmission au directeur général de l’ANSM », ne révèle pas de modification majeure.

Seul changement remarquable : les experts ont jugé utile de retirer le numéro de code du volontaire 2305, qui faisait partie de la cohorte ayant reçu des doses de 10 mg/jour. Ce volontaire a éprouvé des troubles de la vision pendant l’essai. On a découvert, après l’accident, qu’il avait eu un accident vasculaire cérébral (AVC). Le Figaro a révélé en mai dernier que cet AVC, qui avait été qualifié d’« ancien » par le professeur Gilles Edan (le même que plus haut), était en fait contemporain de la période où le volontaire participait à l’essai, et pouvait avoir été causé par le BIA 10-2474.

Le volontaire concerné, Patrick Ollive dans le civil, a participé à visage découvert à un live de Mediapart où il a raconté son histoire (on ne comprend donc vraiment pas pourquoi les experts cherchent à dissimuler l’identité de ce volontaire). Patrick Ollive a indiqué que lorsque le professeur Edan lui a parlé d’AVC ancien, il a pensé à un événement remontant à des années, et sans rapport avec la molécule de l’essai. La question est donc posée de savoir pourquoi, à au moins deux reprises, le professeur Edan a émis des points de vue favorables à Biotrial.

« Un tel lien paraît cependant très peu probable »

Soulignons que le professeur Edan a des liens importants, et anciens, avec la société Biotrial, présidée par Jean-Marc Gandon. Gilles Edan préside l’INCR (Institut des neurosciences cliniques de Rennes), dont le premier donateur est Biotrial, selon le site de la société 3. Bien avant, en 1997, Gilles Edan a publié un article important sur le traitement de la sclérose en plaques 3 par un médicament immunosuppresseur, la mitoxantrone. Cet article paru dans le Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry était cosigné par Jean-Marc Gandon, le président de Biotrial et… Olivier Lyon-Caen, grand patron de neurologie de la Pitié-Salpêtrière et actuel conseiller de l’Élysée pour la santé publique.

Pour en revenir à Patrick Ollive, son cas dément la version officielle des autorités sanitaires, selon laquelle aucun événement indésirable grave ne se serait produit pendant l’essai avant la cohorte de Molinet. Même si l’AVC de Patrick Ollive n’a fort heureusement pas eu de séquelles, il est difficile de contester que ce soit un incident grave.

Certes, il n’avait pas été détecté par les médecins de Biotrial et n’avait donc pas été signalé pendant l’essai. Mais il a été découvert en janvier 2016, lorsque les volontaires exposés à la molécule ont passé une IRM. Et le 12 mai 2016, Le Figaro publiait un article exposant que d’après le professeur Alain Privat, neurobiologiste et membre de l’Académie de médecine, et d’après une neuroradiologue d’un grand hôpital parisien, l’AVC du volontaire 2305 était contemporain de la période où Patrick Ollive avait participé à l’essai du BIA 10-2474.

Le rapport du CSST situe l’« ancienneté » de l’accident dans « une fourchette comprise entre 1 et 3 mois », ce qui encadre la période de l’essai. Les experts concèdent qu’un lien de causalité « ne peut, sur [les] seules données temporelles, être exclu » entre le produit de Bial et l’accident qui a touché le volontaire 2305. Mais les experts estiment qu’« un tel lien paraît cependant très peu probable », car d’après eux les lésions dont a souffert Patrick Ollive n’ont aucun rapport avec celles qui ont touché Guillaume Molinet et ses compagnons.

Ces dénégations répétées ne peuvent suffire à évacuer la vérité concédée, à leur corps défendant, par Marie-Germaine Bousser et ses collègues. La molécule du laboratoire Bial a manifesté une toxicité neurologique particulièrement forte, et a provoqué, même à petite dose, de nombreux symptômes évoquant une atteinte du système nerveux central : céphalées, vertiges, pertes d’équilibre, troubles de la vision, etc. Bizarrement, les experts écrivent que ces symptômes « ne ressemblaient, ni dans leur description ni dans leur sévérité, à ceux observés chez les volontaires hospitalisés de la cohorte MAD 5 ».

Si les symptômes étaient moins graves dans les cohortes précédant celle de Guillaume Molinet, ils étaient exactement les mêmes : le premier problème ressenti par Molinet a été un trouble de la vision, puis il a souffert d’un violent mal de tête et de pertes d’équilibre ; un autre volontaire accidenté, Stéphane Schubhan, qui a raconté ses troubles à la télévision, a été atteint de pertes d’équilibre et de maux de tête.

Apparemment, non seulement les experts du CSST ne savent pas compter, mais ils ont aussi des difficultés avec le vocabulaire. Il n’en reste pas moins que leur rapport démontre de manière éclatante que le BIA 10-2474 présente une toxicité neurologique très forte, détectable même à petite dose, et qui a causé un nombre anormalement élevé d’événements indésirables neurologiques dans les cohortes précédant celle de Guillaume Molinet. Cette accumulation d’événements indésirables de type neurologique constituait bel et bien une alerte, que les médecins de Biotrial ont été incapables de détecter.