La santé

Médiapart - Omerta sur un essai clinique à la Pitié-Salpêtrière

Mars 2016, par Info santé sécu social

4 mars 2016 | Par Michel de Pracontal

Un essai clinique mené à l’hôpital parisien de la Pitié-Salpêtrière, publié dans une grande revue, a été présenté comme une révolution pour les maladies auto-immunes, malgré de multiples irrégularités. Informées dès 2012, les autorités ont étouffé le scandale et encouragé le silence, illustrant l’opacité persistante du pouvoir hospitalo-universitaire.

L’affaire de l’essai clinique Vascu-IL2 est un cas chimiquement pur d’omerta médicale, illustration de l’opacité persistante du système hospitalo-universitaire. Depuis 2012, des lanceurs d’alerte ont dénoncé des manipulations de données dans cet essai mené à l’hôpital parisien de la Pitié-Salpêtrière, qui a fait l’objet d’une publication dans le prestigieux New England Journal of Medicine (NEJM). Et il est apparu que l’un des dix patients de l’essai avait reçu le traitement expérimental sans avoir donné son consentement écrit, ce qui constitue un écart majeur, passible de sanction pénale selon le Code de la santé publique.

Mediapart a aussi découvert que des effets secondaires graves n’étaient pas mentionnés dans l’article du NEJM, alors qu’ils avaient été déclarés à l’ANSM (agence nationale de sécurité du médicament).

Malgré des preuves flagrantes, les autorités scientifiques et la hiérarchie de l’hôpital ont tout fait pour éviter le scandale et pour ne pas remettre en cause la publication de l’essai dans le NEJM, en décembre 2011 3. Elles ont décidé de classer l’affaire après une enquête bâclée, ont découragé ceux qui cherchaient à révéler les faits, et ont promu les auteurs de l’article.

Ce cas d’école illustre une fois de plus le manque de transparence du pouvoir hospitalo-universitaire, mis en évidence dans le drame de l’hôpital Georges-Pompidou, dont la direction a été exonérée de toute responsabilité dans le suicide d’un médecin, par un rapport biaisé de l’AP-HP (Assistance Publique-Hôpitaux de Paris). La même opacité se manifeste dans la manière dont l’AP-HP a relaté le traitement des urgences lors des attentat du 13 novembre, affirmant dans un article 3 publié par The Lancet que les secours n’avaient jamais été débordés, alors qu’une enquête de Mediapart a depuis démontré le contraire.

Plus de quatre ans après sa parution, l’article du NEJM consacré à l’essai Vascu-IL2 est présenté comme une « publication phare 3 » sur le site de l’Université Pierre-et-Marie-Curie (UPMC), l’autorité académique dont dépend la Pitié-Salpêtrière (chaque CHU, ou centre hospitalier universitaire, est rattaché à une université).

Les concepteurs de l’essai, David Klatzmann, chef du service de biothérapies de la Pitié-Salpêtrière, et Patrice Cacoub, du service de médecine interne du même hôpital, ont vu leur carrière scientifique boostée par le prestige d’une publication dans le NEJM. Ils sont présentés comme les pionniers d’une « nouvelle approche pour le traitement des maladies auto-immunes » sur le site de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm 3). Le docteur David Saadoun, adjoint de Cacoub et premier signataire de l’article, se prépare à être nommé professeur. D’autres coauteurs de l’article en ont bénéficié.

« On est sorti de cette histoire, dit l’une de nos sources. Les gens pensent que ce n’est pas si grave que ça, que ça ne mérite pas d’être porté sur la place publique. » Pour comprendre comment la loi du silence s’est installée, Mediapart, qui avait révélé l’affaire en 2014, en a reconstitué le déroulement depuis la publication de 2011.

• « RÉVOLUTION THÉRAPEUTIQUE » POUR LES MALADIES AUTO-IMMUNES

L’article du NEJM présente les résultats d’un traitement consistant à injecter de faibles doses d’interleukine-2 (IL-2) à des patients infectés par le virus de l’hépatite C. Les patients souffrent de vascularite, pathologie inflammatoire causée par le virus. Cette pathologie est aujourd’hui en voie de disparition, grâce aux nouveaux traitements de l’hépatite C (voir notre article). Mais lorsque l’essai débute, en 2008, la vascularite est encore une complication handicapante de l’infection par le VHC.

Selon les concepteurs de l’essai, l’IL-2, molécule du système immunitaire, doit faire monter le taux de certains lymphocytes dits régulateurs, ce qui aura une action bénéfique sur la vascularite. Les résultats publiés en décembre 2011 dans le NEJM sont spectaculaires : le traitement entraîne « l’amélioration de l’état clinique de 8 des 10 patients ». Dans les médias, les professeurs David Klatzmann et Patrice Cacoub parlent de « révolution thérapeutique » et d’espoir pour les maladies auto-immunes telles que diabète ou sclérose en plaques. Ils pensent en effet que la vascularite est une pathologie auto-immune (ce n’est pas l’avis de tous les spécialistes) et que d’autres maladies liées à l’immunité pourront être traitées avec l’IL-2.

• PREMIÈRES ALERTES EN JANVIER 2012

Ces brillantes perspectives s’assombrissent après quelques semaines, un après-midi de janvier 2012. Ce jour-là, un visiteur se rend au bureau du professeur Jean-François Delfraissy, directeur de l’Agence nationale de recherche sur le sida et les hépatites (ANRS). Le visiteur, venu de manière confidentielle, montre à Delfraissy un ensemble de documents qui font apparaître une vérité dérangeante. Ces documents sont des comptes rendus rédigés par les médecins qui ont suivi les patients pendant l’essai, et sont signataires de l’article (Patrice Cacoub, Robert Saadoun et Damien Sène). Il en ressort que les données publiées dans le NEJM sont en grande partie fausses, que des effets secondaires ont été occultés et que le résultat clinique le plus spectaculaire de l’essai a consisté… à faire disparaître un symptôme fictif.

Dans l’article du NEJM, les auteurs ont écrit que huit patients présentaient au début de l’essai un purpura, inflammation des vaisseaux sanguins qui produit des taches rouges et violettes sur la peau, et que le purpura a disparu avec les injections d’IL-2. Mais les comptes rendus montrent qu’un seul patient souffrait de purpura actif à l’entrée de l’essai, et que l’IL-2 n’a rien arrangé ; au contraire, le purpura s’est amplifié au point que le patient s’est vu prescrire un traitement complémentaire ; ce patient a eu une réaction inflammatoire avec de la fièvre, un abcès dentaire, et a été hospitalisé pour recevoir des antibiotiques. Deux autres patientes ont eu des poussées de purpura au cours des injections alors que le symptôme était absent au début.

Une conclusion s’impose à la lecture des comptes rendus, auxquels Mediapart a eu accès : il n’y a pas eu d’amélioration substantielle de l’état clinique des patients ; si les patients ont bénéficié du traitement, c’est sur le papier, non dans la vie réelle.

Jean-François Delfraissy prend très au sérieux les révélations de son visiteur. L’ANRS, qu’il dirige, est le promoteur de l’essai Vascu-IL2, c’est-à-dire qu’elle l’a financé et a la responsabilité de contrôler sa qualité. « Je n’étais même plus sûr que les patients existaient ! » confiera-t-il à Mediapart. Face à cette situation embarrassante, le directeur de l’ANRS informe les autres responsables : « J’ai prévenu la direction de l’hôpital, le doyen de la faculté Pitié-Salpêtrière, Serge Uzan, ainsi que Jean Chambaz, le président de l’UPMC, et la direction de l’Inserm. J’ai aussi décidé de demander un audit de l’essai. »

• UN AUDIT MANDATÉ PAR L’ANRS POINTE UN MANQUEMENT GRAVE

L’audit est confié au docteur Nathalie Debbas, de la société Medi.Axe, assistée du docteur Jean-Michel Andrieux. L’ANRS nous a transmis le rapport consécutif à cet audit, qui a eu lieu du 19 au 23 mars 2012 à la Pitié-Salpêtrière. Ce rapport pointe plusieurs manquements vis-à-vis des patients. Le plus grave concerne le patient n° 4, qui a signé son consentement éclairé le 14 février 2012, après la publication de l’article.

Dans d’autres cas, le délai de quinze jours entre la date de signature du consentement et le début du traitement n’est pas respecté. Une patiente originaire de Mongolie, demandeuse d’asile politique, ni francophone ni anglophone, a signé quelques jours avant d’entrer dans l’essai. Les auditeurs jugent « impossible de garantir qu’aucun examen relatif à l’étude n’a été réalisé avant la signature du consentement éclairé » de cette patiente.

Les auteurs de l’article du NEJM ont écrit en toutes lettres qu’un consentement informé écrit (written informed consent) avait été obtenu de tous les patients. Si l’on considère que l’article a été publié en décembre 2011 et que le patient n° 4 a signé en février 2012, la performance est digne de Retour vers le futur.

Selon le Code de la santé publique (article L1126-1 3), « le fait de pratiquer ou de faire pratiquer sur une personne une recherche biomédicale sans avoir recueilli le consentement libre, éclairé et exprès de l’intéressé […] est puni de trois ans d’emprisonnement et de 45 000 euros d’amende ».

L’absence de consentement écrit d’un patient est susceptible de remettre en cause la publication. Cela n’a été ni le choix de l’ANRS, ni celui de l’UPMC. Et aucun des neuf signataires de l’article ne s’est désolidarisé de la publication.

Les auditeurs donnent aux auteurs un curieux conseil : demander à tous les patients « une attestation datée et signée précisant qu’ils ont bien été informés et ont donné leur consentement éclairé de participation à l’essai préalablement à toute procédure spécifique ». Le consentement préalable après coup, en somme…

• « ERREURS DE TRANSCRIPTION »

Le rapport d’audit relève des « erreurs de transcription » concernant un marqueur biologique de la vascularite, la cryoglobuline. Selon l’article du NEJM, tel qu’il est paru en 2011 (un rectificatif a été publié en février 2014), l’IL-2 faisait baisser la cryoglobuline, ce qui allait dans le sens attendu par les auteurs. Peu après la parution de l’article, la directrice du laboratoire de la Pitié qui a effectué les dosages, le docteur Lucile Musset, s’est rendu compte que les données publiées sur la cryoglobuline ne correspondaient pas à la réalité. Elle a protesté auprès de Jean-François Delfraissy, demandant que ces données soient retirées.

L’audit a confirmé les discordances, attribuées à « des erreurs de ligne ou un manque de règles précises quant aux dates à prendre en compte ». Cette formulation suggère des erreurs aléatoires. Mais comment les auteurs ont-ils pu, en se trompant au hasard, obtenir des résultats qui allaient exactement dans le sens qu’ils espéraient ? À la demande de l’ANRS, les auteurs ont retiré de l’article les tableaux erronés et l’affirmation selon laquelle l’IL-2 faisait baisser la cryoglobuline. Le rectificatif, publié en 2014, indique qu’un audit a été effectué et que l’article est « correct ».

• « L’AMÉLIORATION CLINIQUE RELATÉE DANS L’ARTICLE A BIEN ÉTÉ RETROUVÉE… »

Selon l’audit, les dossiers médicaux des patients confirment l’amélioration clinique rapportée dans l’article du NEJM. Les auditeurs ont relevé des contradictions entre les propos du docteur David Saadoun, co-investigateur de l’essai, et ceux d’une technicienne chargée de recueillir les données. De ce fait, « il n’est pas possible de déterminer qui a constitué les fichiers Excel utilisés pour la publication », écrivent les auditeurs, sans pousser plus loin. Mais comment juger de la validité des fichiers de données utilisés pour l’article, si l’on ne sait même pas qui les a établis ?

Les auditeurs n’expliquent pas les contradictions entre la publication et les comptes rendus médicaux des patients. Ils remarquent qu’un patient a été hospitalisé à la suite d’un effet indésirable grave (lire plus haut), non signalé dans la première version de l’article (et mentionné de manière incomplète dans la version rectifiée de 2014, lire ci-après). Le fait que l’état de ce patient ait empiré n’empêche pas les auditeurs de maintenir que « l’amélioration clinique des patients rapportée dans l’article est conforme à celle notée dans les dossiers médicaux des patients ».

• « TOUT LE MONDE S’ATTENDAIT À CE QUE L’HISTOIRE SORTE »

« Les patients existent, ont bien participé à l’essai et reçu le traitement par IL-2 », conclut le rapport d’audit. On respire ! Cependant, malgré son caractère « amical », l’audit a pointé des dysfonctionnements importants, le plus grave étant le traitement d’un patient sans son consentement. Courant 2012, le rapport de l’audit circule à la Pitié-Salpêtrière. Pour ceux qui sont au courant de l’affaire, la suite logique devrait être une enquête approfondie par une commission indépendante, et beaucoup pensent que l’article du NEJM devrait être purement et simplement retiré.

« Tout le monde s’attendait à ce que l’histoire sorte, raconte un témoin de cette période. Les gens pensaient que c’était fini pour Cacoub et Klatzmann. Et puis les dirigeants ont signifié qu’il fallait se serrer les coudes. La hiérarchie de l’hôpital a sifflé la fin de la partie. On a donné la consigne de ne plus en parler. On a fait comprendre que le silence allait récompenser tout le monde. »

DES CORRESPONDANTS ANONYMES ÉCRIVENT AU NEJM

Tandis que les autorités cherchent à calmer le jeu, un groupe de correspondants entre en scène. Sous le pseudonyme de Vascuil2, ce groupe adresse le 22 octobre au rédacteur en chef du NEJM, Jeffrey Drazen, un mail dont voici un extrait : « Nous avons passé en revue les dossiers cliniques des patients… et sommes parvenus à la conclusion que des discordances apparaissent pour tous les patients entre [ces dossiers] et les résultats biologiques et/ou cliniques. »

Les correspondants envoient au NEJM une copie du rapport d’audit, soulignent l’irrégularité du consentement du patient n°4, et indiquent que l’un des patients a été « perdu de vue » après la première injection, ce qui ne figure ni dans l’article ni dans l’audit. Ils transmettent aussi la copie d’un document signé du professeur Cacoub et du docteur Saadoun, confirmant que l’état du patient n° 3, celui qui a eu un abcès, ne s’est pas amélioré pendant l’essai.

• L’UNIVERSITÉ PIERRE-ET-MARIE-CURIE ENQUÊTE DISCRÈTEMENT

Après l’alerte des correspondants anonymes, la direction du NEJM contacte l’ANRS et l’UPMC et leur demande de procéder à des investigations. Fin 2012, l’ANRS commande un audit complémentaire au docteur Jean-Michel Andrieux, qui n’apportera pas de révélation.

De son côté, le président de l’université Pierre-et-Marie-Curie, le professeur Jean Chambaz, décide de doter l’UPMC d’un « délégué à l’intégrité scientifique ». Celui-ci, le mathématicien Olivier Pironneau, est officiellement désigné par le conseil d’administration 3 de l’UPMC le 17 décembre 2012. Il n’a pas alors d’expérience antérieure de ce type d’affaire. Selon Jean Chambaz, Olivier Pironneau a mené une investigation en toute indépendance. Et en toute discrétion : le rapport de l’enquête n’a pas été divulgué et ni Chambaz, ni Pironneau n’ont voulu nous le communiquer, ni nous en exposer la teneur.

Si l’UPMC n’avait pas de délégué à l’intégrité scientifique avant la nomination d’Oliver Pironneau, l’Inserm, partenaire de l’ANRS, a créé cette fonction dès janvier 1999. Curieusement, la déléguée de l’Inserm, Michelle Hadchouel, n’a pas été saisie.

• « NOUS CONSIDÉRONS LE SUJET CLOS »

Après le rectificatif de février 2014, les correspondants anonymes relancent le NEJM. Ils signalent que plusieurs patients n’auraient pas dû participer à l’essai car ils ne satisfaisaient pas aux critères d’inclusion. Ainsi de la patiente originaire de Mongolie, « alors que seuls des patients caucasiens étaient censés être inclus ». Ou d’un patient atteint de cirrhose, autre critère d’exclusion de l’étude (on lit dans l’article : « No patients had cirrhosis »).

Le NEJM répond que le sujet est clos, et le confirmera à Mediapart dans un mail de mars 2014 : « Nous avons été alertés de la possibilité que les données dans la publication originale n’aient pas été correctement rapportées, nous écrit le rédacteur en chef, Jeffrey Drazen. Nous avons alors suivi le protocole recommandé par le Comité international des rédacteurs de revues médicales [International Committee of Medical Journal Editors]. Nous avons demandé aux institutions dont dépendent les auteurs, l’ANRS et l’Université Pierre-et-Marie-Curie, de mener des recherches. Nous avons reçu des assurances du docteur Delfraissy de l’ANRS et du docteur Chambaz de l’UPMC que les symptômes cliniques observés au cours de l’étude étaient honnêtement et justement rapportés. Ils ont reconnu qu’il y avait des erreurs à corriger et notre rectificatif a été basé sur leur analyse. Ayant obtenu des garanties des deux sponsors de l’étude et ayant publié le rectificatif, nous considérons le sujet clos. »

• « SORTIR L’AFFAIRE, C’EST ALLER CONTRE L’INSTITUTION QUI A TOUT POUVOIR SUR VOTRE CARRIÈRE »

Informé de l’affaire fin 2013, Mediapart s’est entretenu longuement avec les professeurs Patrice Cacoub et David Klatzmann (le docteur Saadoun, contacté récemment par mail, ne nous a pas répondu). Aucun des deux professeur ne nous a donné d’explication aux incohérences des données cliniques. Ils affirment que la conclusion principale de l’article, l’effet de l’IL-2 sur les lymphocytes régulateurs, n’a jamais été remise en cause. Pour Klatzmann, les résultats cliniques apportent un « bonus » mais ne sont pas essentiels. On peut penser que sans ce bonus, l’article aurait été très difficile à publier dans le NEJM.

Les deux médecins invoquent l’anonymat des lanceurs d’alerte pour les discréditer. Pour Patrice Cacoub, « il y a une malveillance vis-à-vis de l’équipe qui s’est exercée et qui persiste ». David Klatzmann parle d’une « campagne de dénigrement ». Jean-François Delfraissy souligne que l’affaire s’est développée dans un contexte très conflictuel. Ce que nous ont confirmé, en dehors des intéressés, une demi-douzaine d’interlocuteurs au sein de la Pitié-Salpêtrière.

Patrice Cacoub et David Klatzmann sont des personnalités fortes, mais aussi controversées. Chercheur brillant et médiatique, Klatzmann, qui s’est fait connaître dans les années 1980 pour avoir participé à la découverte du virus du sida, se rêve volontiers en prix Nobel. Cacoub est un médecin-entrepreneur, capable de monter une start-up aussi vite qu’un protocole d’essai, et qui donne un grand nombre de consultations à des tarifs élevés. Il y a quelques années, la photocopie d’un chèque de 35 000 euros à son ordre, établi par un service de l’ambassade du Koweït, a fait le tour du service. Cacoub est l’un des rares professeurs hospitaliers à avoir eu le douteux privilège de se voir suspendu temporairement d’exercice privé par l’Agence régionale de santé (ARS) d’Île-de-France…

Il est certain que les deux hommes n’ont pas que des amis à la Pitié-Salpêtrière. Pour autant, l’affaire peut-elle se réduire à des conflits de personnes ? Et ces conflits sont-ils la seule raison pour laquelle les lanceurs d’alerte refusent d’apparaître à visage découvert ? N’est-ce pas aussi parce qu’ils manquent de confiance en leur institution ? Parce qu’ils craignent que dénoncer une infraction, même avec de solides preuves, ne leur attire plus d’ennuis que d’éloges ?

« C’est exactement cela, dit l’une de nos sources. D’abord, on ne dénonce pas les collègues. Il y a un risque de rejet par la partie la plus conservatrice (et aussi la plus puissante) de la communauté médicale. Au fond tout le monde veut plaire à la hiérarchie, au président de l’UPMC, au président de la CMEL [Commission médicale d’établissement locale]. Ensuite, il y a un risque de ne pas être promu, par exemple au poste de professeur, par l’institution qui a montré son intention de couvrir l’affaire. Donc, sortir l’affaire, c’est aller contre l’institution qui a tout pouvoir sur votre carrière. »

Notre interlocuteur reconnaît que « l’anonymat a desservi les lanceurs d’alerte ; on a parlé de dénonciation anonyme, avec le côté péjoratif que cela implique ». Mais le manque de réponse de l’institution, s’ajoutant aux « pressions locales » et à « la crainte de représailles », les a poussés à rester dans l’ombre.

• « JUSQU’OÙ PEUT ALLER LE POUVOIR D’ENQUÊTE ? »

Nous avons publié un premier article sur l’affaire en avril 2014. Aucune des parties concernées n’a démenti nos informations. La direction de l’hôpital a cherché à savoir d’où venait la fuite. Mais elle n’a pas lancé de nouvelle enquête pour vérifier si nos informations étaient exactes.

En janvier 2015, l’affaire de la Pitié-Salpêtrière a été évoquée lors d’un séminaire sur l’intégrité scientifique. Au cours de la discussion, Lucienne Letellier, chargée de mission au comité d’éthique du CNRS, a mis en cause la tendance du système universitaire français à « faire le gros dos » face à ce type de problème : « J’ai fait observer que si ce ne sont pas nos instances qui interviennent pour dévoiler les fraudes, elles seront révélées par d’autres voies, par exemple des sites spécialisés comme Retraction Watch ou PubPeer [deux sites américains consacrés aux fraudes scientifiques] ou encore Mediapart », nous a indiqué Lucienne Letellier (lire notre article).

Après cet épisode, nous avons rencontré Jean Chambaz, le président de l’UPMC (et candidat à sa réélection, le vote étant prévu le 7 mars prochain). Nous lui avons proposé de lui montrer les comptes rendus médicaux contradictoires avec l’article du NEJM. « Je n’ai pas le droit de les regarder, a-t-il répondu. Je ne peux pas me prononcer parce que je serais juge et partie. Ces documents ne m’ont pas été communiqués. L’université ne les a pas eus. Je n’ai jamais été contacté par les dénonciateurs. »

Selon des témoins dans l’hôpital, l’actuel doyen de la faculté de médecine Pierre-et-Marie Curie, le professeur Bruno Riou, précédemment vice-président de l’UPMC, aurait souhaité le retrait de l’article du NEJM. Sollicité par Mediapart, il dément : « Je n’ai pas été mis dans la boucle. » Pense-t-il que l’affaire doive en rester là ? « Le promoteur a fait son audit, l’université a fait son enquête, le NEJM a fait son enquête, les choses semblent avoir été classées. On n’a pas de moyens de police. Jusqu’où peut aller le pouvoir d’enquête ? »

• « IL Y A EU DES MAGOUILLES AHURISSANTES »

Le docteur Nathalie Debbas, qui a mené l’audit de l’ANRS, nous a affirmé avoir eu accès aux dossiers médicaux complets des patients. « J’ai eu les dossiers originaux des patients, pas les comptes rendus sur ordinateur, mais les données papier, dit-elle. Ça m’a pris des jours et des jours. J’ai contacté les patients. Je n’ai pas vu de contradiction majeure entre ces dossiers et l’article. Je suis sûre que les données sont valides. »

Elle reconnaît cependant que les comptes rendus ne sont pas censés contredire les dossiers médicaux. Elle ajoute, mettant en cause implicitement les lanceurs d’alerte : « Cette histoire sent très mauvais. Il y a eu des magouilles ahurissantes. »

Nathalie Debbas n’a pas d’explication claire aux nombreuses discordances entre les comptes rendus médicaux et l’article du NEJM. Ces comptes rendus ont été transmis à Jean-François Delfraissy, au NEJM, plus tard à Mediapart. Leur authenticité n’a pas été mise en cause. Et pour deux patients, d’autres documents, rédigés par le personnel hospitalier, confirment que les données cliniques n’ont pas été rapportées fidèlement dans la publication. Ainsi, l’aggravation de l’état du patient n° 3 est attestée par plusieurs documents. Pour une autre patiente, plusieurs éléments du dossier médical font apparaître une flambée de purpura après la première injection, ce qui a conduit l’équipe médicale à envisager de faire sortir cette patiente de l’essai.

• DES EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES ONT ÉTÉ RAPPORTÉS À L’ANSM

Comme tous les essais cliniques qui se déroulent en France, l’essai Vascu-IL2 a été soumis à l’autorisation de l’Agence nationale de la sécurité du médicament (ANSM). Autorisation accordée le 18 juin 2007. Nous avons demandé à l’agence si elle avait une trace de son suivi de l’essai Vascu-IL2. L’ANSM confirme que « des effets indésirables graves [lui] ont été rapportés, à savoir une cellulite [infection bactérienne] et une réaction inflammatoire au site d’injection survenues au cours de la première cure chez un même patient ».

Ces effets, qui apparaissent comme une réaction directe au traitement à l’IL-2, ne sont pas mentionnés dans l’article du NEJM. Les auteurs ne signalent pas d’autre événement indésirable grave à part un abcès dentaire survenu à la fin du traitement. L’information de l’ANSM confirme donc que l’article ne rend pas fidèlement compte des observations faites par les auteurs.

Interrogée sur le consentement éclairé, l’ANSM précise que tout volontaire qui participe à un essai clinique doit être informé « de manière exhaustive et compréhensible des bénéfices, des risques et des contraintes liés à la recherche », et que « le volontaire donne son consentement par écrit ».

L’ANSM a-t-elle été informée de l’audit et du problème de consentement qu’il a révélé ? Elle nous indique n’avoir pas retrouvé de trace de cet audit. « La réglementation en vigueur n’impose pas que le promoteur informe de façon systématique l’ANSM des audits réalisés sauf […] dans le cas où une déviation grave ou délibérément répétée a été décelée », précise l’agence.

L’absence de consentement d’un patient au moment de l’essai est-elle considérée comme une « déviation grave » ? Oui, répond l’agence, et le promoteur de l’essai était donc tenu d’en informer l’ANSM. La raison pour laquelle l’audit n’a pas été transmis à l’ANSM ou en tout cas ne figure plus dans le dossier ne nous a pas été expliquée.

• « JE VOULAIS JUSTE SAVOIR SI C’ÉTAIT VRAI »

Depuis 2012, David Klatzmann, qui avait lancé l’idée des faibles doses d’interleukine-2, a été promu à la tête d’un « laboratoire d’excellence », le Labex Transimmunom. C’est un consortium qui réunit des unités de recherche et trois start-up, dont l’une, Iltoo Pharma, a été créée à l’initiative de Klatzmann. Patrice Cacoub est associé à ce consortium. Tous deux profitent des crédits de recherche alloués au Labex.

Cacoub est par ailleurs un homme très occupé. Expert reconnu des co-infections entre le virus du sida et celui de l’hépatite C, il a participé à plusieurs essais avec l’ANRS ; consultant pour une série de laboratoires, dont le groupe Servier, fabricant du Mediator, il gère deux associations, Germivic et ARMI, qui recueillent des fonds privés, et il est dirigeant ou administrateur de plusieurs sociétés.

David Klatzmann et Patrice Cacoub sont des médecins-businessmen, entreprenants et dynamiques. Une démarche vue d’un bon œil par Mireille Faugères, la directrice de l’AP-HP qui a précédé Martin Hirsch. En 2013, à propos des projets d’essais sur l’IL-2 de Klatzmann, elle déclarait 3 : « L’AP-HP est fière d’être à l’origine et de soutenir ces travaux. Ils sont emblématiques de la mobilisation des personnels de notre institution, qui savent non seulement soigner mais aussi innover et valoriser leurs travaux dans le cadre d’une collaboration publique/privée exemplaire. »

Aujourd’hui, remettre en cause la publication du NEJM discréditerait cette valorisation qui s’inscrit dans la logique libérale encouragée par l’hôpital. Et cela gênerait beaucoup de monde. Il est plus simple de considérer que l’affaire n’est pas si grave. Quitte à abandonner aux seuls médias le pouvoir de rompre la loi du silence. Et à oublier que cet essai, réalisé avec les moyens publics, n’a pas bénéficié aux patients.

« C’est un essai qui n’a aucune justification, aucun intérêt médical, dit un spécialiste. Personne ne va le refaire, ce serait inutile. » Les nouveaux médicaments de l’hépatite C ont retiré tout avenir à l’IL-2 dans le traitement de la vascularite. Le critère de la reproductibilité scientifique est mis en échec, faute de combattants. D’ailleurs, la science a-t-elle une place dans cette histoire ? « Je voulais juste savoir si c’était vrai, dit l’un des lanceurs d’alerte. C’est curieux, pour des chercheurs, ce rapport à la vérité… »