Par Michel de Pracontal

Une nouvelle étude scientifique montre que le laboratoire Bial, détenteur de la molécule qui a tué un volontaire sain à Rennes en 2016, a fait preuve d’une très grave négligence en lançant un essai clinique sans avoir suffisamment étudié les effets de son produit.

En janvier 2016, un essai clinique mené à Rennes par la société Biotrial, sur une molécule qui n’avait jamais été testée chez l’homme, a tué un volontaire sain, Guillaume Molinet, et a causé de graves séquelles chez quatre autres.

Plus d’un an après l’accident, les scientifiques commencent à comprendre le mécanisme de la toxicité du BIA 10-2474, la molécule du laboratoire portugais Bial qui a causé le drame.

Selon une étude qui paraît ce 9 juin dans la revue américaine Science 3, le BIA 10-2474 a des effets sur de nombreuses enzymes et pas seulement sur celle qu’il était censé cibler. Ces effets « hors cible » pourraient expliquer pourquoi le produit a causé des dommages gravissimes sur le système nerveux central des volontaires.

« Nous soupçonnions que le BIA 10-2474 était un mauvais composé, maintenant nous en sommes sûrs », commente dans Science le neuropharmacologue Daniele Piomelli 3, de l’université de Californie. Piomelli confirme nos informations selon lesquelles le BIA 10-2474 était un produit a priori peu intéressant, ce que les spécialistes appellent une « molécule poubelle » (voir notre article). Selon un expert français interrogé par Mediapart, l’insistance du laboratoire portugais à mener des essais sur cette molécule traduirait surtout son souci de rester dans la « compétition internationale ».

Le BIA 10-2474 appartient à une famille de composés qui intéresse beaucoup les grands laboratoires pharmaceutiques : celle des molécules qui ciblent l’enzyme FAAH. Le rôle de cette dernière est de détruire l’anandamide, substance naturelle présente dans le cerveau et dont la structure est proche du principe actif du cannabis. L’anandamide est un neurotransmetteur qui a des effets plus ou moins analogues à ceux du cannabis et qui est associée à d’autres neurotransmetteurs de structure voisine, les endocannabinoïdes.

Les molécules anti-FAAH, en inhibant l’enzyme qui détruit les endocannabinoïdes, sont censées faire augmenter la quantité de ces endocannabinoïdes dans le cerveau, à commencer par l’anandamide. Les laboratoires pharmaceutiques espèrent qu’une telle action permettrait d’obtenir les effets bénéfiques du cannabis – en particulier des effets anti-douleur – sans les inconvénients de la drogue (addiction, toxicité potentielle). C’est pour cela qu’une vive compétition internationale s’est engagée autour de cette famille de composés anti-FAAH.

Mais jusqu’ici, aucune des molécules anti-FAAH testées, notamment par les laboratoires Pfizer et Janssen, n’a manifesté de propriétés intéressantes d’un point de vue thérapeutique. Aucune de ces molécules n’avait non plus montré de toxicité, en particulier pour le cerveau. C’est pourquoi l’accident de Rennes a surpris les scientifiques : pour eux, les anti-FAAH n’étaient pas censés être dangereux, même si l’on n’avait pas réussi à en tirer un médicament potentiel.

L’étude publiée par Science a été réalisée aux Pays-Bas par un groupe de chercheurs sous la direction du neurologue Steven Kushner (université Érasme de Rotterdam) et du biochimiste Mario van der Stelt (université de Leyde). Cette étude fournit un début d’explication. Elle montre que le BIA 10-2474 n’inhibe pas seulement la FAAH, mais aussi d’autres enzymes (ce que ne fait pas la molécule de Pfizer). L’une des enzymes « hors cible » est appelée PNPLA6 et a été associée dans certaines recherches à des désordres neurologiques rares.

Au total, les résultats de l’étude suggèrent que le BIA 10-2474 pourrait perturber le métabolisme des neurones du cortex cérébral. Plus précisément, la manière dont ces neurones métabolisent les lipides.

À ce stade, les chercheurs ne peuvent pas affirmer que ces perturbations sont la raison des très graves effets secondaires subis par les volontaires de l’essai de Rennes : « Nous n’avons pas encore la preuve d’une relation causale », précise Van der Stelt dans Science. L’analyse d’échantillons du cerveau du volontaire décédé pourrait permettre d’en savoir davantage.

Les observations des chercheurs néerlandais mettent en relief la négligence du laboratoire Bial, commanditaire de l’essai de Rennes. Selon Van der Stelt, Bial aurait pu anticiper le risque de sa molécule en testant les effets hors cible sur des cellules humaines, comme cela a été fait dans la nouvelle étude. Pfizer l’avait fait avec son inhibiteur de FAAH. Si Bial avait procédé de même, le laboratoire aurait pu se rendre compte du danger potentiel, estime Van der Stelt. Son collègue Jürg Gertsch, de l’université de Berne, juge « incroyable » que Bial n’ait pas mené une étude plus poussée des effets de la molécule avant de la tester chez l’homme.

La légèreté du laboratoire portugais est d’autant plus choquante que des études réalisées chez l’animal avaient fait apparaître une toxicité du produit pour le système nerveux central. En examinant le dossier fourni par Bial, une évaluatrice de l’ANSM, l’agence du médicament, avait signalé que la molécule avait des effets sur le système nerveux central chez les quatre espèces animales sur lesquelles elle avait été testée : chien, souris, rat et singe (voir notre article).

Bial, qui a évidemment eu connaissance de cette neurotoxicité chez l’animal avant de tester le produit chez l’homme, a fait preuve d’une très grande imprudence en lançant un essai clinique sans chercher à en savoir davantage sur le BIA 10-2474.

« La nouvelle étude ne fournit pas d’explication définitive de la toxicité du BIA 10-2474, mais elle éclaire sa nature trouble », dit Piomelli, pour qui le choix de Bial de tester le produit a été « profondément erroné ». Qui plus est, les doses administrées aux volontaires accidentés étaient trop fortes, et largement au-dessus du niveau nécessaire pour inhiber la FAAH. Biotrial, la société qui a mené l’essai pour Bial, a délibérément décidé d’administrer ces doses très élevées, qui n’étaient pas imposées par le protocole de l’essai.

Pourtant, des effets secondaires moins graves, mais susceptibles de constituer une alerte, s’étaient manifestés chez les volontaires ayant reçu des doses moins fortes (voir notre article).

Malgré les nombreuses négligences de Bial et Biotrial, aucun des deux laboratoires n’a subi la moindre sanction. Plus d’un an après l’accident, les autorités sanitaires semblent considérer qu’aucune faute n’a été commise et que les volontaires ont été seulement victimes de la fatalité.