Par Michel de Pracontal

L’Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé justifie son impéritie dans le dossier de l’essai de Rennes par l’avis favorable que lui ont donné les experts d’un comité spécialisé. Mais huit experts sur les douze qui forment ce comité ont des liens avec l’ANSM.

L’ANSM (agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) s’est efforcée, mardi 11 octobre, de démentir les révélations de Mediapart qui montrent, à partir de l’enquête judiciaire, que l’essai clinique meurtrier de Rennes n’aurait jamais dû être autorisé ; et que l’agence s’est livrée à une désinformation organisée pour couvrir son impéritie (voir notre article).

Dans un communiqué , l’agence « dément catégoriquement avoir caché quelque information » que ce soit. Un seul exemple illustre la valeur de ce démenti : fin février, on apprenait que deux chiens et un singe étaient morts lors des essais précliniques sur le BIA 10-2474, la molécule responsable de l’accident de Rennes ; les dirigeants de l’agence ont alors affirmé haut et fort, dans toute la presse, que ces morts d’animaux ne pouvaient pas être considérées comme un signal remettant en cause l’essai sur les humains. Ces morts d’animaux « n’apportent rien au débat », déclarait François Hébert, directeur général adjoint de l’agence, cité dans Le Parisien , L’Express , Le Télégramme , etc. Monsieur Hébert avait expliqué à Mediapart que les chiens avaient été exposés à des doses beaucoup plus fortes que l’homme et avaient souffert de lésions pulmonaires, sans rapport avec les atteintes cérébrales dont ont été victimes les volontaires de Rennes (voir notre article).

L’enquête préliminaire des gendarmes de l’Office central de lutte contre les atteintes à l’environnement et à la santé publique (Oclaesp) fait apparaître que deux chiens et deux singes ont eu des troubles tels que manque de coordination, perte d’équilibre, tremblements ou démarche anormale. Ces troubles, que François Hébert a omis d’évoquer dans ses échanges avec la presse, suggèrent des atteintes neurologiques. À l’évidence, ils auraient dû appeler l’attention. Pour se justifier, l’agence affirme dans son communiqué que « des experts indépendants ont examiné la totalité du dossier de fond ». Ces experts sont ceux du CSST (comité scientifique spécialisé temporaire), mis en place par l’agence le 25 janvier 2016 pour une durée de trois mois, qui a rendu son rapport final le 18 avril 2016 (voir le site de l’ANSM ). Les douze membres du comité ont estimé que les atteintes neurologiques observées chez les animaux avaient un caractère « a priori non alarmant » et qu’aucun élément « ne constituait un signal de nature à contre-indiquer le passage chez l’homme ».

L’ANSM se prévaut de ce jugement du CSST pour considérer qu’elle n’a pas fait de faute. Le seul problème, c’est que ces « experts indépendants » ne le sont pas vraiment. Sur les douze membres du CSST, huit travaillent ou ont travaillé pour l’agence du médicament, en participant à des commissions, groupes de travail ou expertises ponctuelles. Trois étaient membres du conseil scientifique de l’agence en 2012. Certains ont des liens avec le groupe Servier, fabricant du Mediator.

• Le président du CSST est Bernard Bégaud, professeur de pharmacologie à l’université de Bordeaux 2 dont il a été président de 2002 à 2008. 3 Bernard Bégaud, 67 ans, a longtemps dirigé l’unité de recherche Inserm U657 et « Pharmaco-épidémiologie et évaluation de l’impact des produits de santé sur les populations ». Bernard Bégaud s’est formé à la pharmaco-épidémiologie à Montréal, comme Lucien Abenhaim, ancien directeur général de la santé, avec qui il a régulièrement travaillé. Selon une source informée, « Bégaud a introduit la pharmaco-épidémiologie en France et en a fait un business ».

Pendant des années, toutes les études importantes de pharmaco-épidémiologie se sont retrouvées dans l’unité bordelaise de Bégaud, aujourd’hui intégrée dans l’unité 1219, dirigée par le professeur Antoine Pariente. Ce dernier, proche de Bégaud, lui devrait sa nomination à la tête de l’unité, selon notre source. Pariente a aussi été très présent dans les commissions de l’agence du médicament.

Bernard Bégaud a été longtemps membre et même vice-président de la Commission nationale de pharmacovigilance, surtout pendant les années stratégiques pour le Mediator. Il a participé aux principales réunions de la commission qui ont conclu qu’il n’y avait pas de « signal significatif de toxicité du Mediator ». Bégaud a créé en 1989 une association 1901 s’occupant de pharmacovigilance, Arme-P, financée par une douzaine de laboratoires pharmaceutiques, dont Servier (lire notre article). Le docteur Francis Wagniart, responsable de la pharmacovigilance du groupe Servier, collaborait à cette association, ce qui n’a pas aidé à découvrir le danger du Mediator…
En 2010 et 2011, le professeur Bégaud était président du conseil scientifique d’Epi 3, une étude épidémiologique sur l’homéopathie financée par les laboratoires Boiron.

Fin 2014, l’ANSM a décidé de soutenir financièrement une « plate-forme en épidémiologie des produites de santé » à Bordeaux, dirigée par Antoine Pariente et incluant l’unité 657 de Bégaud.

En 2016, l’ANSM a choisi Bernard Bégaud comme président de son jury d’appel à projets de recherche .

• Marie-Germaine Bousser, professeur de neurologie à l’université Denis Diderot, ancien chef de service à l’hôpital Lariboisière, et aussi membre du CSST. En 1998, elle a été nommée expert auprès de la Commission de la transparence, chargée d’évaluer l’utilité des nouveaux médicaments, et qui dépendait à l’époque de l’agence du médicament (elle est aujourd’hui rattachée à la Haute autorité de santé). Madame Bousser a aussi des liens avec le fabricant du Mediator et fait partie du comité scientifique de l’Institut Servier . Elle participe au groupe de travail sur la prévention des conflits d’intérêts à l’Assistance publique – hôpitaux de Paris, sous la présidence de Martin Hirsch, directeur général de l’AP-HP. Elle est membre du Comité consultatif national d’éthique. Selon Le Figaro, « elle est très active auprès des laboratoires Servier ».

• Bertrand Diquet, pharmacien, a aussi fait partie du CSST. Il a été membre de la commission d’AMM (autorisation de mise sur le marché) de l’Afssaps (prédécesseur de l’ANSM). Il a aussi été dans des jurys d’appel à projets de recherche de l’agence (en 2012 et 2013 ). Dans le passé, il a travaillé pour le laboratoire Innothera, avec lequel Jérôme Cahuzac avait signé un contrat de 300 000 francs (45 800 euros) en 1991.

• Pierre Duprat, autre membre du CSST, a fait partie du groupe de travail « sécurité non clinique » de l’ANSM en 2013-2016 et a été désigné expert ponctuel pour le groupe de travail « thérapies innovantes » en 2013.

• Michel Mallaret, médecin au CHU de Grenoble Alpes, est apparu dans l’enquête sur le Mediator avant de faire partie du CSST pour le BIA 10-2474. Il participait, le 30 avril 1998, à une réunion du Comité technique de pharmacovigilance qui a demandé la mise en place d’une enquête officielle de pharmacovigilance sur le Mediator. Il faisait encore partie de la Commission de pharmacovigilance en 2010. Il est membre de la Commission des stupéfiants et psychotropes, et du Comité technique des Centres d’évaluation et d’information sur la pharmacodépendance.

• Guy Mazué, consultant indépendant en toxicologie d’après sa page Linkedin 3, est l’un des toxicologues du CSST et donc l’un des experts les mieux qualifiés pour évaluer la question des effets du BIA 10-2474 sur les animaux. Guy Mazué est membre du groupe de travail reproduction grossesse allaitement de l’agence, ainsi que du groupe de travail sécurité non clinique . Il était aussi dans le groupe de travail « oncologie hématologie » en 2013 et dans le groupe de travail « médicaments des maladies infectieuses » la même année, après avoir participé au groupe ad hoc sur la DHEA en 2001 . Il a été nommé une nouvelle fois comme expert dans le groupe sécurité non clinique, pour trois ans, le 22 février 2016.

• Joëlle Micallef, praticien hospitalier à l’hôpital marseillais de la Timone, a participé aux travaux du CSST. Elle est spécialiste de la pharmacodépendance, et comme Mallaret membre de la Commission des stupéfiants et psychotropes. Elle est aussi membre du Comité technique de pharmacovigilance.

• Claude Monneret, pharmacien, ancien interne des hôpitaux, président de l’académie de pharmacie, a contribué à l’expertise du CSST. Il était consultant pour Servier de 2007 à 2010 d’après sa page Linkedin et faisait partie de la Société de chimie thérapeutique, sponsorisée par Servier.

• Jean-Louis Montastruc, professeur, chef du service de pharmacologie médicale et clinique du Centre hospitalier universitaire (CHU) de Toulouse, a été élu fin 2013 à l’Académie nationale de médecine. Avant de participer au CSST du BIA 10-2474, il est apparu dans le dossier Mediator, étant un des piliers de la Commission nationale de pharmacovigilance. Il fait toujours partie du Comité technique de pharmacovigilance 3. Rival de Bernard Bégaud, il est selon notre source proche de Philippe Douste-Blazy. Il a été nommé comme expert ponctuel auprès de l’agence en février 2015.

Les trois derniers membres du CSST n’ont pas de lien évident avec l’ANSM. Le docteur Pascal Cohen est spécialiste en médecine interne, à l’hôpital Cochin à Paris. Walter Janssens travaille pour l’Agence belge du médicament où il s’occupe des premières phases de développement des produits. Enfin, Laurent Venance est neurobiologiste dans un laboratoire au Collège de France, et fait aussi partie du conseil scientifique de l’association France-Parkinson.

L’ANSM a été apparemment satisfaite du travail du CSST sur l’accident de Rennes : le 11 juillet 2016, elle a nommé un nouveau CSST, dont la mission est « d’examiner les données cliniques et d’imagerie cérébrale des volontaires sains exposés au BIA 10-2474 dans le cadre de l’essai clinique conduit à Rennes ». Présidé par Marie-Germaine Bousser, il comprend Bernard Bégaud, Michel Mallaret, Joëlle Micallef et Jean-Louis Montastruc, plus trois autres membres.

Ce nouveau comité a été nommé peu après la découverte, révélée par Le Figaro, qu’un volontaire avait eu un AVC deux mois avant l’accident mortel de Guillaume Molinet, et avec une dose plus faible de BIA 10-2474 (lire notre article). Le deuxième CSST n’a pas jusqu’ici publié de rapport ou de compte rendu de ses travaux.

Bernard Bégaud aura l’occasion d’en parler bientôt : le 2 novembre, à Bordeaux, il participe à un colloque organisé par l’université et intitulé « Risque médicamenteux, incertitude, et intérêt général ». Parmi les autres intervenants, on remarque la présence de Dominique Martin, directeur général de l’ANSM, qui doit s’exprimer sur le thème : « Décision et incertitude ».