L’épidémiologiste Catherine Hill : « L’Agence du médicament s’aveugle elle-même… »

27 octobre 2016

Par Michel de Pracontal

Opacité, incapacité récurrente à tirer les leçons de ses propres erreurs, défauts d’organisation : du Mediator à l’essai clinique de Rennes, l’ANSM (Agence nationale de la sécurité du médicament) reproduit les mêmes mécanismes, provoquant des crises sanitaires à répétition.

« Il ne s’agit pas d’un produit à risque. » Telle est la mention portée en tête d’un rapport sur la molécule BIA 10-2474 par le docteur Jean-Louis Demolis, évaluateur clinique à l’ANSM, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. Un rapport d’importance cruciale, daté du 4 juin 2015, sur la base duquel l’ANSM a autorisé l’essai clinique du BIA 10-2474, molécule du laboratoire portugais Bial. L’essai, mené à Rennes de juillet 2015 à janvier 2016 par la société Biotrial pour le compte de Bial, a entraîné la mort d’un volontaire de 49 ans, Guillaume Molinet, en a gravement accidenté quatre, et a provoqué une série d’effets secondaires chez plusieurs autres participants dont, selon nos informations, certains continuent de souffrir un an après avoir reçu le produit.

L’Agence du médicament était tellement persuadée que la molécule testée à Rennes était inoffensive que lorsque Biotrial a tenté, après l’accident, de joindre Philippe Vella, chef de l’unité essais cliniques et médicaments de l’ANSM, celui-ci n’a pas répondu, révèle 3 Le Figaro, « car Biotrial l’appelle régulièrement pour accélérer son travail »…

Pour sa part, le docteur Demolis avait affirmé que « la sécurité des sujets [était] bien assurée dans cette étude ». Il avait pourtant reçu, quelques jours avant de conclure son rapport, un mail d’alerte de Farida Ouadi, évaluatrice « non clinique », autrement dit chargée d’analyser les études sur l’animal. Ce mail signalait des risques de toxicité de la molécule pour plusieurs organes. Parmi les différentes cibles, le système nerveux central était visé chez la souris, le rat, le chien et le singe.

Quatre espèces différentes présentant un risque de toxicité pour le même organe, ce n’était pas seulement une alarme, c’était une sirène d’incendie. Tel un touriste qui traverserait la place de la Concorde sans voir l’obélisque, le docteur Demolis a ignoré ce signal, jugeant que les conséquences neurologiques « étaient observées à des concentrations très élevées chez l’animal qui ne se retrouveraient pas chez l’homme et donc n’étaient pas pertinentes pour l’essai et ne nécessitaient pas de modifier le protocole ». C’est en ces termes qu’il s’est expliqué lors de son audition, dans le cadre de l’enquête de flagrance, par les officiers de police judiciaire de l’OCLAESP (Office central de lutte contre les atteintes à l’environnement et à la santé publique). Mediapart a pu accéder au contenu de cette audition.

Pour Jean-Louis Demolis, l’alerte sur les animaux n’était pas significative parce qu’on leur avait administré des doses beaucoup plus fortes que celles qui devaient être données aux volontaires. Malheureusement, un effet observé chez l’animal à une certaine dose peut se manifester chez l’homme à une dose plus faible. Quand le docteur Demolis a écrit son rapport, il n’existait aucune étude permettant de comparer le profil entre les différentes espèces. Aucun argument scientifique ne permettait d’assurer que les effets observés chez l’animal ne se reproduiraient pas chez l’homme, à des doses inférieures. C’est ce qui s’est produit. Certains des effets constatés chez l’homme ressemblent de manière troublante à ceux que Farida Ouadi avait notés dans son évaluation. Par exemple, un chien exposé à la molécule pendant quatre semaines, et qui a survécu, a souffert de tremblements, perte d’équilibre, démarche anormale, activité motrice diminuée, faiblesse, etc. Des troubles très similaires ont été constatés chez certains des volontaires de l’essai.

Le docteur Demolis était, à l’ANSM, la seule personne chargée de l’évaluation clinique des essais de phase 1, ceux qui portent sur des molécules jamais testées sur l’homme. Aucun autre membre de l’agence n’a donc émis d’avis divergent de celui de l’évaluateur clinique. Il ne s’agit pas de jeter la pierre à ce dernier. Demolis a indiqué aux enquêteurs qu’il avait évalué 163 dossiers en 2015. L’étonnant serait qu’aucune erreur ne soit commise en évaluant, seul, un tel nombre de dossiers. Ce qui est à blâmer, c’est l’organisation de l’ANSM, qui laisse reposer sur une seule personne un enjeu aussi important que l’appréciation du danger potentiel de toutes les molécules nouvelles.

L’ANSM aurait pu reconnaître sa responsabilité. Elle s’est entêtée à soutenir qu’elle avait agi correctement, et s’est efforcée d’escamoter l’erreur fatale consistant à avoir ignoré le signal issu des études animales. Au lendemain de l’accident de Rennes, le directeur général de l’agence, Dominique Martin, a chargé Cécile Delval, directrice de l’évaluation, d’établir un rapport sur le processus qui avait conduit à autoriser l’essai (voir notre article). Ce rapport a mis en lumière l’encombrante vérité, à savoir que l’alerte de Farida Ouadi n’avait pas été prise en compte : « Le rapport d’évaluation clinique n’intègre pas les signaux de l’évaluateur NC sur les effets neurologiques observés chez l’animal », écrivait la directrice de l’évaluation.

Le rapport de Cécile Delval devait être communiqué à l’Igas (Inspection générale des affaires sociales), chargée par Marisol Touraine, ministre de la santé, d’enquêter sur l’accident. La direction de l’agence a jugé que c’était un rapport « à charge » et a décidé de le réécrire. Interrogée par Mediapart, l’ANSM nous a indiqué qu’il y avait eu « trois ou quatre versions » du rapport, dont la dernière a été transmise à l’Igas. Selon la déposition de Cécile Delval à l’OCLAESP, que Mediapart a pu consulter, la version finale a été expurgée des informations gênantes, le nom de Cécile Delval a été retiré et « la conclusion en gras était politiquement correcte ».

Le directeur général de l’ANSM a donc remis un rapport édulcoré à l’Igas. Il a aussi menti par omission au conseil d’administration de l’agence. Celui-ci s’est réuni le 25 février 2016. Le compte-rendu de la séance, que Mediapart s’est procuré, ne comporte pas la moindre allusion au problème de l’alerte ignorée, ni à l’enquête de la directrice de l’évaluation. On s’en tient à la version selon laquelle l’agence n’a commis aucune faute, l’accident étant imprévisible.

Cette cuisine interne serait passée inaperçue si, en avril, le Figaro n’avait divulgué le rapport confidentiel de Cécile Delval. Quelques jours après la parution de l’article du Figaro 3, Cécile Delval quittait l’ANSM, officiellement parce qu’elle avait trouvé un nouveau poste.

« Il faut respecter le secret médical et le secret des affaires »

Le 12 mai 2016, nouvelle séance du conseil d’administration. Son vice-président, le docteur Claude Pigement, ex-« monsieur Santé » du parti socialiste, exprime son regret « que le conseil n’ait pas été informé de la réalisation d’une revue de dossiers par l’ancienne directrice de l’évaluation qui a été publiée dans la presse ». Dominique Martin lui répond en confirmant avoir demandé une « revue de process » à Cécile Delval, sans dire un mot de la réécriture du rapport. Il ne parle pas des pressions auxquelles a été soumise l’ancienne directrice de l’évaluation qui, selon son récit aux enquêteurs (voir notre article), a subi un véritable « procès stalinien » lorsqu’elle a présenté son rapport aux dirigeants de l’ANSM. Et Dominique Martin ne mentionne pas non plus le fait que le nom de Cécile Delval a été retiré de la version finale.

Le député socialiste Gérard Bapt, qui fait partie du conseil d’administration de l’ANSM, s’est inquiété de ces omissions. Comme il l’a exposé dans le live de Mediapart (voir la vidéo ci-dessous), il estime que le conseil d’administration « a été pour le moins sous-informé » à propos de ce qui s’était passé avec Cécile Delval. À l’ANSM, on maintient que la directrice de l’évaluation est partie dans le cadre d’un déroulement normal de carrière, et que c’est pure coïncidence si son départ s’est produit juste après l’article du Figaro… Contactée par Mediapart, Cécile Delval n’a pas donné suite à nos sollicitations.

Dans sa déposition à l’OCLAESP, l’ex-directrice de l’évaluation a dit avoir eu le sentiment que le rapport de l’évaluatrice non clinique, Farida Ouadi, « était motivé » ; elle a constaté que « le mot “Alerte” était mentionné pour les quatre espèces d’animaux testés et plus précisément sur le type d’organes atteints et notamment des organes neurologiques ».

Elle a aussi cherché à comprendre pourquoi le docteur Demolis avait classé le BIA 10-2474 parmi les produits sans risque. En fait, son rapport d’évaluation clinique, qualifié de « très léger » par Cécile Delval (il tient en deux pages), ne développe aucune argumentation scientifique justifiant la mention « Il ne s’agit pas d’un produit à risque ».

Interrogé par les enquêteurs, le docteur Demolis a déclaré : « J’ai évalué que ce produit n’était pas un produit à risque en me basant sur les recommandations de la guideline [directive] référencée EMEA/CHMP/SWP/28367/07 en date du 19/07/2007 de l’European Medicines Agency. » Il s’agit d’une directive de l’Agence européenne du médicament (à lire ici 3). Cependant, cette directive n’est pas citée dans le rapport de Jean-Louis Demolis, et ce dernier n’explique pas comment il a conclu à partir du texte européen que la molécule de Bial était dépourvue de danger.

Comme on l’a vu, les études animales montraient au contraire que la molécule pouvait être dangereuse. Ce qui conduit Gérard Bapt à soulever une autre question. Selon le député, la direction de l’ANSM a expliqué au conseil d’administration que l’on ne pouvait divulguer les résultats précis de ces études précliniques parce que Bial s’y opposait en invoquant le « secret industriel ». On ne peut que constater que dans son ensemble, le conseil d’administration de l’ANSM a accepté cet argument, en dépit du fait qu’il y a eu mort d’homme.

Le conseil d’administration semble d’ailleurs accorder une grande importance aux intérêts industriels. Lors de la séance du 25 février, le vice-président Claude Pigement déclarait : « Il faut respecter le secret médical et le secret des affaires, afin que la France ne perde pas des marchés au niveau des essais cliniques. » La sénatrice communiste Laurence Cohen, également membre du conseil d’administration de l’ANSM, renchérissait : « Si les essais ne peuvent plus être réalisés en France, ils le seront à l’étranger. »

Au cours de son intervention dans le live de Mediapart, Gérard Bapt a mentionné un dernier point : « Le troisième élément sur lequel je juge aussi qu’il y a eu pour le moins sous-information du conseil d’administration, ce sont les conséquences cliniques, puisqu’on ne parle que de la dernière vague, la cohorte qui a eu les cas dramatiques, avec malheureusement un décès, explique le député. Mais on ne nous dit pas qu’il y avait eu dans les cohortes précédentes un certain nombre d’effets dont je découvre aujourd’hui qu’ils ont été considérés comme peu importants […] et qui [n’avaient pas été] signalés à l’agence. »

Précisons qu’au moins une partie de ces effets, initialement non signalés par Biotrial, ont été portés à la connaissance de l’ANSM juste après l’accident. En effet, l’agence a procédé les 15 et 16 janvier à une inspection, qui a donné lieu à un rapport rédigé le 25 janvier, auquel Mediapart a eu accès.

Ce rapport comporte un tableau (ci-dessous) qui expose précisément les effets secondaires pouvant être « en lien avec une atteinte du SNC [système nerveux central] », subis par quatre volontaires. Trois font partie de la cohorte qui a reçu des doses quotidiennes de 10 milligrammes de BIA 10-2474, et un de la cohorte à 20 milligrammes (celle de Guillaume Molinet, le volontaire décédé, a reçu des doses de 50 mg). Le rapport souligne que ces troubles sont « tous considérés comme reliés au médicament expérimental par l’investigateur », autrement dit Biotrial.

Or, de ces atteintes qui ont précédé le drame, il n’est nullement question lors de la séance du conseil d’administration du 25 février (postérieure donc à la rédaction du rapport d’inspection de l’ANSM). Dominique Martin déclare même qu’« il existe probablement [un effet seuil] entre les doses de 20 milligrammes (aucun problème constaté) et de 50 milligrammes ».

Le sous-entendu est ici que l’accident ne pouvait être anticipé, puisqu’on n’avait rien vu jusqu’à la cohorte fatale à 50 milligrammes. Cette description ne correspond pas à la réalité, et certains des effets secondaires décrits ressemblent de près, en moins intenses, à ceux qu’ont subis Guillaume Molinet et ses compagnons : troubles de la vision, vertiges, maux de tête.
« Après le Mediator, rien n’a changé à l’Agence du médicament »

Mediapart a interrogé Dominique Martin sur ce point : comment a-t-il pu affirmer qu’il n’y avait « aucun problème constaté » avant la dose de 50 milligrammes, alors que le rapport de ses propres inspecteurs démontre le contraire ? Le directeur général de l’ANSM nous a répondu, en substance, qu’aucun effet indésirable grave n’avait été déclaré dans les cohortes précédant celle de Molinet. Faut-il comprendre que le terme « problème » signifie nécessairement « problème grave » ?

L’appréciation de la gravité est d’ailleurs très relative. Parmi les effets qui figurent dans le tableau du rapport d’inspection de l’agence, on note des maux de tête durant près de deux jours, ce qui ne semble pas anodin, même si Biotrial en a jugé autrement.

Mais il y a nettement plus grave : l’un des volontaires, qui a eu des troubles de la vision, Patrick Ollive, venu témoigner pendant le live de Mediapart, a aussi souffert d’un AVC, diagnostiqué à l’IRM après l’accident. Dans un premier temps, le CHU de Rennes lui a indiqué qu’il s’agissait d’un AVC « ancien ». Mais Le Figaro a demandé à Patrick Ollive de bien vouloir lui transmettre ses images d’IRM, et les a fait expertiser par trois neurologues. Résultat : l’AVC « ancien » était en fait contemporain de l’essai, et il est donc très probablement lié à la molécule testée. Le Figaro a publié sa contre-expertise en mai dernier 3.

Un AVC est-il ou non un problème grave ? Mediapart a posé la question à Dominique Martin. Ce dernier nous a répondu qu’à la date de la séance du conseil d’administration, le 25 février, l’information selon laquelle l’AVC était contemporain de l’essai n’était pas connue. Certes, mais lors de la séance suivante, tenue le 12 mai, le sujet n’a pas été évoqué. Le conseil d’administration est donc resté sur la notion qu’il ne s’était, grosso modo, rien passé de significatif avant l’accident de la cohorte de Molinet. Cette version a été accréditée par deux rapports : celui de l’Igas (Inspection générale des affaires sociales) et celui du CSST (Comité scientifique spécialisé temporaire), un groupe d’experts désigné par l’agence (les deux documents peuvent être consultés ici 3).

Lors de la séance du 12 mai, le vice-président du conseil d’administration, Claude Pigement, note fort à propos : « Les rapports de l’Igas et du CSST “blanchissent” l’Agence. » Celui du CSST fait plus que blanchir, il lave plus blanc que blanc. Il affirme que « l’un des éléments les plus frappants du dossier BIA 10‐2474 est l’absence de toxicité […] de type neurologique, observée chez les volontaires de l’essai autres que ceux de la cohorte MAD n° 5 [celle de Guillaume Molinet – ndlr] ». Cette affirmation contredit le propre rapport d’inspection de l’ANSM, qui a décrit des effets secondaires pouvant être liés au système nerveux central, et considérés comme dus à la molécule, chez les volontaires des cohortes à 10 et 20 milligrammes.

Nous avons encore sollicité Dominique Martin sur cette contradiction entre le rapport du CSST et celui de l’agence. Le problème est d’autant plus aigu que l’ANSM s’est prévalue du rapport du CSST pour maintenir qu’elle n’avait pas commis de faute et qu’aucune information contenue dans les études précliniques ne contre-indiquait le passage à l’homme. Nous attendons toujours la réponse de Dominique Martin.

D’après nos informations, le député Gérard Bapt devrait s’entretenir prochainement avec la présidente et le vice-président du conseil d’administration afin de savoir quelles suites éventuelles donner à l’affaire. De son côté, Mediapart a sollicité à plusieurs reprises le cabinet de Marisol Touraine pour connaître son point de vue sur les conditions dans lesquelles l’ANSM a dissimulé toute une série d’informations. Jusqu’ici, nos demandes se sont heurtées à des refus de réponse.

Dans ce climat d’opacité, l’on ne s’étonnera guère que le conseil d’administration de l’ANSM ait désigné les journalistes comme principaux fauteurs de troubles : « Au final, les révélations de la presse créent encore plus d’angoisse, déclarait la sénatrice Laurence Cohen lors de la séance du 25 février. Elles donnent l’impression que l’ANSM cache des informations. »

Ce n’est malheureusement pas qu’une impression. Sans les révélations anxiogènes de la presse, les citoyens ne sauraient rien de l’affaire de Rennes. Même le nom de code de la molécule, BIA 10-2474, avait été tu par Marisol Touraine lors de la conférence de presse où elle annonçait l’accident, le 15 janvier dernier. Il a fallu que Mediapart interroge avec insistance le cabinet de la ministre de la santé pour que Dominique Martin finisse par nous lâcher l’information, lors d’un coup de fil tard dans la soirée, et alors que cette donnée circulait depuis longtemps sur Internet.

Aucun document important n’a été publié par l’ANSM, qui s’est retranchée tantôt derrière le secret médical, tantôt derrière le secret de l’enquête judiciaire et tantôt derrière le secret industriel pour ne livrer aucune information s’écartant de la version officielle : rien ne permettait d’anticiper la toxicité de la molécule, aucun signal avant-coureur ne permettait d’anticiper l’accident, et aucune erreur n’a été commise par l’agence.

Cet entêtement dans l’erreur et cette opacité ne sont malheureusement pas nouveaux. Mediator, prothèses PIP, Dépakine, les crises se suivent et se ressemblent… Sollicitée par Mediapart, l’épidémiologiste Catherine Hill, qui a contribué à déterminer le nombre de victimes du Mediator, analyse ces dysfonctionnements répétitifs de l’Agence du médicament :

« Après le Mediator, rien n’a changé à l’agence, dit-elle. Ils n’ont pas cherché à comprendre ce qui n’allait pas. L’affaire de Biotrial à Rennes est un exemple tragique de ce qui ne fonctionne pas. L’exemple de la Dépakine, cet anti-épileptique qui provoque des malformations, confirme l’incapacité récurrente à traiter les alarmes. Dans ce problème de pharmacovigilance, les signaux répétés ont été rejetés sur la base de raisonnements faux : on a négligé les études de la toxicité in utero de ce médicament déjà sur le marché sous prétexte que les données ne venaient pas d’essais randomisés. Mais c’est stupide, on exclut en général les femmes enceintes des essais randomisés. Les études observationnelles, souvent rétrospectives, étaient parfaitement valables car il est très facile de savoir si une femme enceinte a pris le produit et de documenter les malformations. Dès 1982, on savait que la Dépakine pouvait provoquer des malformations et qu’il fallait éviter que les femmes enceintes n’en prennent. Quatorze mille grossesses exposées entre 2007 et 2014, c’est énorme. Cela illustre la manière dont, avec des raisonnements totalement faux, l’Agence du médicament s’aveugle elle-même… »