23 AVRIL 2020 PAR PASCALE PASCARIELLO

Autorisée par le gouvernement depuis le 26 mars, l’hydroxychloroquine a provoqué, selon nos informations, au moins 83 cas de troubles cardiaques graves et plusieurs décès.

Depuis leurs autorisations par le gouvernement le 26 mars, l’hydroxychloroquine (commercialisée sous le nom de Plaquénil) ou sa molécule jumelle la chloroquine, seules ou associées à l’antibiotique azithromycine, sont à l’origine de 83 cas de troubles cardiaques et de trois décès, selon les données des centres régionaux de pharmacovigilance que Mediapart a pu consulter.

En l’espace de sept jours, entre le 14 et le 21 avril, plus de 21 nouveaux patients atteints du Covid-19, parmi lesquels un jeune homme d’une vingtaine d’années, ont été victimes de graves effets indésirables, liés à ces antipaludéens. Autant de cas qui ont été signalés aux 31 centres régionaux de pharmacovigilance, ces structures chargées localement d’évaluer les effets secondaires résultant de l’utilisation des médicaments.

« Les choses sont très rassurantes sur le traitement sur lequel on n’a pas d’ennui cardiologique avec aucun des patients qu’on a traités. […] Donc tout va bien », assurait son premier prescripteur, le professeur Didier Raoult, à la tête de l’Institut hospitalo-universitaire de Marseille, dans une vidéo publiée le 8 avril.

« En France, le nombre de [médecins] qui le donnent sans le dire, est considérable », ajoutait-il. Gage, selon lui, du caractère inoffensif d’un traitement dont l’efficacité n’a par ailleurs pas encore été scientifiquement démontrée à ce jour (lire notre article sur les études en cours).

Mais dès le 10 avril, soit 48 heures plus tard, un premier bilan de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) vient contredire le professeur. Sur la base des signalements recueillis par le réseau des 31 centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV), l’ANSM fait état de 43 cas de troubles cardiaques liés à l’hydroxychloroquine (Plaquénil) ou à la chloroquine (Nivaquine), deux molécules très proches. La première étant plus souvent utilisée contre le Covid-19.

Le 14 avril, ce bilan s’élève à 75 cas de troubles cardiaques, dont 62 liés à ces traitements.

Le 21 avril, les derniers chiffres que Mediapart a pu se procurer renforcent l’inquiétude. On recense désormais 83 cas d’effets indésirables cardiaques et trois décès qui, après analyse, sont associés au traitement.

Parmi les patients atteints par ces toxicités, le plus jeune est seulement âgé d’une vingtaine d’années. « Il a reçu de l’hydroxychloroquine à posologie variable, ce qui a entraîné ce que l’on appelle “un allongement de l’intervalle QT”, c’est-à-dire une anomalie rythmique non ressentie et décelée par un électro-cardiogramme, susceptible d’exposer à de graves complications comme des syncopes, voire des arrêts cardiaques », précise, auprès de Mediapart, le professeur Milou-Daniel Drici, directeur du centre régional de pharmacovigilance (CRPV) de Nice au nom du réseau des 31 CRPV – le CRPV de Nice est en effet chargé, par l’agence du médicament, de surveiller les effets indésirables cardiaques des traitements utilisés contre le virus.

« L’hydroxychloroquine peut entraîner des troubles cardiaques bien spécifiques, comme les torsades de pointes, explique le professeur. Ces anomalies pouvant évoluer vers un arrêt cardiaque. » Accentués par la prise de l’antibiotique azithromycine, les troubles cardiaques associés à l’hydroxychloroquine dans le traitement du Covid19 sont classés en trois catégories.

La plus grave est la mort soudaine ou inexpliquée. On dénombre à présent sept cas d’arrêt cardiaque. Trois patients ont cependant pu être sauvés par choc électrique externe. Parmi les quatre décès, trois ont été, après analyse et enquête des centres de pharmacovigilance, liés à l’hydroxychloroquine, associée ou non à l’azithromycine. Pour le quatrième, le lien de cause à effet avec le traitement n’a pu être établi avec certitude.

La deuxième catégorie rassemble les perturbations du rythme cardiaque, comme les syncopes (perte de connaissance).

Et la troisième, des troubles comme l’allongement de l’intervalle QT, anomalie rythmique non ressentie et décelée par un électro-cardiogramme, susceptible d’exposer à de graves complications comme des syncopes, voire des arrêts cardiaques. Ces anomalies cessent avec l’arrêt du traitement. « Dans cette dernière catégorie, la majorité des modifications électrocardiographiques observées sont néanmoins préoccupantes », selon l’avis du réseau des centres de pharmacovigilance.

De plus, il se pourrait que ces cas de troubles cardiaques se situent bien en deçà de la réalité. « En moyenne en situation habituelle, 95 % des effets indésirables des médicaments ne sont pas déclarés au système de pharmacovigilance », rappelle le professeur Milou-Daniel Drici.

« Cette sous-estimation habituelle des effets indésirables est sans doute accentuée par la période de forte tension dans les services hospitaliers. Débordés, les médecins n’ont pas forcément le temps de faire les signalements », précise le professeur. À quoi vient s’ajouter la quasi-absence de signalements provenant de la médecine de ville, secteur non autorisé à prescrire le médicament, « bien que des cas de prescriptions par des médecins ou d’autoprescriptions aient été rapportés ».

En effet, selon le décret du 26 mars, les médicaments comme « l’hydroxychloroquine peuvent être prescrits, dispensés et administrés sous la responsabilité d’un médecin aux patients atteints par le Covid-19 ». Mais cela doit se faire « dans les établissements de santé qui les prennent en charge, ainsi que, pour la poursuite de leur traitement, si leur état le permet et sur autorisation du prescripteur initial, à domicile ».

Avec l’hydroxychloroquine, vous ne voyez rien venir jusqu’au trouble cardiaque grave
Parmi les signalements, six concernent des cas d’automédications dont un a provoqué un arrêt cardiaque, rattrapé par un choc électrique externe, déplore le professeur Milou-Daniel Drici, au nom du réseau des 31 centres de pharmacovigilance. Un arrêt cardiaque peut avoir des conséquences neurologiques puisque le cœur étant à l’arrêt, le cerveau n’est plus oxygéné, et selon le temps de prise en charge, les séquelles peuvent être plus ou moins lourdes.

Utilisée dans le cadre prévu par son autorisation de mise sur le marché (AMM), c’est-à-dire, principalement, en traitement des maladies chroniques auto-immunes comme le lupus, l’hydroxychloroquine ne donne pas lieu à autant de signalements d’effets indésirables.

« En 45 ans, il n’y a pas eu de mort subite recensée selon la base de données Vigibase et en France, cette molécule donne lieu à deux, trois cas de troubles cardiaques par an. Mais là, ce traitement est utilisé dans un contexte de soins inhabituel et administré à des patients différents de ceux à qui elle est normalement destinée », précise le professeur Drici.

Selon lui, « depuis les alertes de pharmacovigilance, mais aussi par déception thérapeutique des praticiens, la consommation d’hydroxychloroquine en ville comme à l’hôpital diminue très nettement, constate-t-il. Il faut rappeler qu’à l’heure actuelle, aucune donnée clinique indiscutable ne permet d’affirmer l’efficacité de l’hydroxychloroquine face au Covid-19. Son rapport bénéfice/risque, à la date du 23 avril, continue d’être défavorable dans cette indication ».

Tempérant l’enthousiasme affiché par le président Emmanuel Macron, lors de sa visite, au professeur Didier Raoult, le 9 avril, à Marseille, Olivier Véran, a d’ailleurs, le 22 avril, invité à « beaucoup de prudence », rappelant que les « dernières publications ne sont pas en faveur de ce traitement ». Contacté par Mediapart, le ministère de la santé n’a en revanche pas souhaité s’exprimer sur les décès et les cas de troubles cardiaques sévères causés par ce traitement.

« Le problème avec l’hydroxychloroquine, explique le professeur François-Xavier Lescure, infectiologue à l’hôpital Bichat de l’AP-HP, c’est que, cliniquement, vous ne voyez rien venir jusqu’à ce que vous fassiez un trouble cardiaque grave comme une torsade de pointe, voire un arrêt cardiaque. C’est un piège. »

François-Xavier Lescure, dont les liens d’intérêts sont consultables ici, a participé à une étude clinique, conduite en mars et regroupant quatre établissements parisiens, loin des essais lancés à grande échelle comme Discovery ou Hycovid (à lire ici). « Il s’agit d’un essai non randomisé, c’est-à-dire que le traitement n’a pas été attribué au hasard. Néanmoins, nous avons plus de 80 patients dans le groupe », tient-il à préciser. « Cette étude est en pré-publication, ajoute-t-il, elle est en cours de relecture par un comité externe. »

Dans ce cadre, sur 181 patients atteints du Covid-19, 84 ont reçu de l’hydroxychloroquine (dont 17 en association avec l’antibiotique l’azithromycine), et 97 n’ont eu aucun traitement spécifique. « Les patients avaient un profil similaire dans chaque groupe, celui prenant de l’hydroxychloroquine était néanmoins légèrement plus jeune et présentait moins de facteurs de comorbidités, comme des problèmes d’hypertension ou de diabète », explique l’infectiologue.

Au cours de cette étude, « le traitement de l’hydroxychloroquine n’a pas entraîné une réduction des admissions aux soins intensifs ou une réduction du nombre de décès », constate le professeur. « Mais surtout, ce qui ressort est que 10 % des patients ont dû arrêter l’hydroxychloroquine, 8 sur 84 précisément, pour des troubles cardiaques graves », commente François-Xavier Lescure.

« Ce qui est regrettable aujourd’hui, c’est de braquer le projecteur sur une seule piste de traitement dont on n’est pas sûr de l’efficacité et dont les effets indésirables peuvent rester longtemps “asymptomatiques” et peuvent aller jusqu’à la mort subite, déplore-t-il. Et cela contre un virus où, dans 85 % des cas, on guérit spontanément. Cette communication nuit à l’intérêt général et à la santé publique. »
Dès le 30 mars, la revue médicale indépendante Prescrire mettait en garde contre l’hydroxychloroquine. Son directeur éditorial Bruno Toussaint rappelle que, depuis, plusieurs études font état « des effets indésirables cardiaques graves et d’une mortalité d’origine cardiovasculaire accrue par l’ajout de l’azithromycine à l’hydroxychloroquine ».

De plus en plus de données cliniques le confirment. Prescrire a analysé une étude réalisée par une équipe à New York, fondée sur les données électrocardiographiques d’une série de 84 patients hospitalisés pour un Covid-19 et traités par association de l’hydroxychloroquine à l’azithromycine.

« Chez 11 % des patients, un allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme important a été constaté. Cette anomalie est susceptible d’entraîner des torsades de pointes, graves troubles du rythme, qui peuvent provoquer un arrêt cardiaque », explique Bruno Toussaint.

« C’est pour cela que c’est important d’avoir plusieurs essais comparatifs avec tirage au sort, pour évaluer l’efficacité ou pas de ce traitement. Mais il faut d’ores et déjà prendre en compte les risques encourus, avec les signalements de pharmacovigilance, qui ne sont que la partie émergée de l’iceberg », conclut-il.