Le Monde.fr : Covid-19 : pourquoi il faut du temps pour évaluer la dangerosité du variant Omicron

Que font les spécialistes qui planchent sur le nouveau variant ? Quand saura-t-on ce qu’ils découvrent ? L’étude des mutations du virus, de leur fonctionnement et de leur effet sur l’épidémie impose des délais difficilement compressibles.

Par Julien Lemaignen

Publié le 01/11/2021

« Les anecdotes ne sont d’aucun secours. » La formule du professeur Joshua Schiffer, rapportée par le Los Angeles Times, est sans doute partagée par bien des infectiologues et épidémiologistes appelés à dire s’il faut ou non craindre Omicron, le nouveau variant du SARS-CoV-2, identifié au Botswana le 11 novembre. Au 1er décembre, les bribes de données sont tout ce dont les experts disposent. Pour dépasser l’anecdote, il faut chercher, et chercher prend du temps. Mais pas forcément le même temps selon… ce qu’on cherche. Que font les spécialistes qui planchent sur Omicron et quand saura-t-on ce qu’ils découvrent ? Revue des opérations.

Lister les mutations : quelques heures suffisent
Les premières séquences ADN du variant Omicron sont déjà connues : « C’est un laboratoire sud-africain qui a donné en premier l’information… sur Twitter », s’amuse Olivier Schwartz, directeur de l’unité virus et immunité à l’Institut Pasteur. Ce séquençage a permis de repérer les fameuses mutations qui distinguent Omicron de Delta ou d’autres variants. D’après le spécialiste, on peut étudier deux choses : soit le spicule, la fameuse protéine « spike » qui est la partie du virus par laquelle il peut entrer dans la cellule qu’il compte infecter ; soit le virus entier.

Concernant Omicron, le spicule concentre les regards car il rassemble 32 mutations sur les 50 présentes sur l’ensemble du virus – un nombre « sans précédent », a dit l’Organisation mondiale de la santé. Et c’est lui que ciblent la plupart des vaccins. « De la trentaine de mutations que présente le spicule, on connaît déjà le rôle de quasiment chacune d’entre elles, relève Olivier Schwartz, mais ce qu’on sait moins, c’est leur combinatoire. » Autrement dit, les effets à attendre de leur présence conjointe. Cette combinatoire reflète la vitalité du variant, sa pathogénicité – ou capacité à provoquer la maladie, notamment dans ses formes graves – et sa transmissibilité.

Trois types de mutations sont scrutés :

– celles qui favorisent la liaison aux récepteurs de la cellule à infecter ;

– celles qui favorisent la fusion, c’est-à-dire l’entrée dans la cellule ;

– celles qui favorisent l’échappement immunitaire, autrement dit la résistance à l’immunité conférée par une infection précédente ou un vaccin.

L’analyse théorique des mutations « peut prendre de quelques minutes à quelques heures », estime M. Schwartz, mais elles ne donneront jamais qu’une « idée potentielle de la dangerosité » du variant.

Tester le spicule : une à deux semaines
Pour approfondir la connaissance, on peut se procurer un spicule. A partir de la séquence ADN connue, un laboratoire privé synthétise le gène codant pour le spicule et l’envoie au commanditaire sous une à deux semaines.

« On peut alors produire le spicule indépendamment de tout le virus, dans une cellule, humaine le plus souvent, explique Olivier Schwartz, et voir si elle est reconnue par le sérum des personnes vaccinées, par des anticorps, si elle fusionne avec les cellules à infecter. » Ces tests peuvent ne prendre qu’une journée, mais « tout n’est pas dans le spicule », nuance le professeur, « et ça ne dit pas comment il fonctionne sur une cellule cible ».

Les tests sur pseudovirus : dix jours à deux semaines supplémentaires
Une fois le spicule à disposition, des chercheurs sont capables de produire des pseudovirus qui vont mimer le comportement d’Omicron. Le spicule est associé à un fragment de rétrovirus, souvent issu d’une souris ou du VIH (virus responsable du sida), qui peut dès lors entrer dans une cellule cible de la même manière que le coronavirus. A partir de là, « on peut tester la qualité neutralisante des sérums, relève Olivier Schwartz. De nombreux laboratoires sont en train de le faire ».

Pour le chercheur, l’association du spicule et du pseudovirus, et les tests, prennent une bonne semaine. Il faut environ soixante-douze heures pour produire le pseudovirus, auquel il faut encore deux jours pour entrer dans la cellule cible et provoquer un signal. « Ensuite, l’étude peut être conduite en quelques heures, mais on aime bien reproduire les expériences : il y a un devoir d’être sûr de ce qu’on dit », prévient le professeur Schwartz.

Les tests sur virus réel : environ deux semaines
Le test sur virus réel part d’un prélèvement nasopharyngé d’une personne contaminée, dans lequel il faut isoler le vrai virus entier, et non pas seulement son ARN – qui est la partie qui sert, notamment, à réaliser les tests PCR. Le principe est alors de « produire le vrai virus », développe Olivier Schwartz : « Il est placé sur des cellules sensibles et il faut une semaine pour qu’il se développe et envahisse la culture. » Vient ensuite la récolte, soumise à un séquençage ADN « pour être sûr que ce qui a poussé est ce à quoi on s’attendait ».

Quand la culture est prête, on regarde comment le virus se multiplie et sa sensibilité aux sérums issus de personnes vaccinées. « Ce test est semi-automatisé, on peut tester plusieurs dizaines ou centaines d’échantillons en moins de vingt-quatre heures, précise Olivier Schwartz. Pour étudier le virus réel, encore faut-il en avoir des échantillons : or, concernant Omicron, souligne le chercheur de Pasteur, « on n’a pas encore reçu d’isolats du virus, car il n’y a pas assez de cas ».

Evaluer la contagiosité : plusieurs semaines
Les études au laboratoire donnent une idée de la propagation du variant, selon Olivier Schwartz, mais c’est loin d’être assez pour prédire l’épidémiologie réelle. La situation en Afrique du Sud, où la fréquence d’Omicron augmente très vite, ne peut pas davantage servir à savoir ce qui va se passer en Europe, a expliqué lundi Arnaud Fontanet, membre du conseil scientifique et responsable du laboratoire d’épidémiologie des maladies émergentes de l’Institut Pasteur. Les circonstances, en effet, sont bien différentes : non seulement les Sud-Africains sont moins vaccinés, mais ce pays est moins soumis au variant Delta, qui occupe le terrain en Europe, où les deux variants se trouvent engagés dans une compétition dont l’issue, selon M. Fontanet, ne sera pas connue avant plusieurs semaines.

S’il faut adapter les vaccins : plusieurs mois
C’est la question majeure, dans la mesure où les vaccins sont à ce jour la réponse principale à l’épidémie : resteront-ils efficaces contre Omicron ? Pour le savoir, « au laboratoire, on va prendre du sérum de personnes vaccinées ou infectées et regarder si leurs anticorps permettent de neutraliser le nouveau variant, et à quelle concentration – aussi appelée “titre” », explique Odile Launay, infectiologue à l’hôpital Cochin, à Paris, et coordinatrice du réseau français de recherche clinique en vaccinologie (I-Reivac). « Il faut voir si le vaccin original produit des anticorps actifs sur le nouveau variant. Une hypothèse est que plus le titre est important, moins les mutations que présente Omicron vont avoir d’effets. »

La question, en somme, « est de savoir si la troisième dose de vaccin suffira à combattre Omicron ou s’il faudra une nouvelle construction vaccinale, qui est le scénario catastrophe », selon Mme Launay. Dans ce dernier cas, Albert Bourla, le PDG de Pfizer, a dit à la chaîne américaine CNBC pouvoir proposer un nouveau vaccin en moins de cent jours, tandis que Dan Staner, le vice-président de Moderna, a parlé de « six à sept mois » auprès de l’agence Reuters. Selon Odile Launay, il faut aussi explorer la piste des vaccins que les fabricants avaient conçus spécifiquement contre le variant Beta mais qui n’avaient pas été utilisés, « car Omicron semble plus proche de Beta que de Delta ».

Deux interventions publiques ont illustré, mardi 30 novembre, le degré d’incertitude actuel. Auditionnée par le Parlement européen, Emer Cooke, la directrice de l’Agence européenne des médicaments (AEM), a estimé que « même si ce nouveau variant se répand plus largement, les vaccins que nous avons continueront de conférer une protection » ; tandis que Stéphane Bancel, le patron de Moderna, a dit, dans un entretien avec le Financial Times, s’attendre à une « baisse significative » de leur efficacité.

Adapter les antiviraux : peut-être pas nécessaire
D’après Odile Launay, l’action des médicaments antiviraux développés récemment « ne devrait pas être trop touchée » par Omicron, car ils ne s’en prennent pas à la protéine « spike » : « L’un [le Paxlovid] agit au niveau de la protéase, l’enzyme qui sert à dégrader les protéines virales pour fabriquer de nouvelles particules virales ; l’autre [le molnupiravir] agit sur la réplication ARN en induisant de fausses informations. Ce n’est pas du tout la même cible que celle des vaccins. »

L’Agence France-Presse a rapporté le comité de scientifiques indépendants placé auprès de la Food and Drug Administration s’est prononcé mardi en faveur de la pilule contre le Covid-19 de Merck, à base de molnupiravir, pour soigner certains adultes à risque, ouvrant la voie à son autorisation probable aux Etats-Unis dans les jours à venir.